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Psoriasi, deucravacitinib mantiene l'efficacia clinica fino a due anni di trattamento continuo #EADV22

Nei pazienti adulti con psoriasi a placche da moderata a grave, il trattamento continuo con deucravacitinib ha mostrato un'efficacia clinica duratura, come rivelato dai risultati a due anni dello studio di estensione a lungo termine POETYK PSO presentati congresso della European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) 2022.

Nei pazienti adulti con psoriasi a placche da moderata a grave, il trattamento continuo con deucravacitinib ha mostrato un’efficacia clinica duratura, come rivelato dai risultati a due anni dello studio di estensione a lungo termine POETYK PSO presentati congresso della European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) 2022.

L’analisi ha valutato i pazienti dello studio principale POETYK PSO-1 che sono passati allo studio di estensione a lungo termine. Dopo 112 settimane di trattamento con deucravacitinib, i tassi di risposta modificati per imputazione dei non-responder (mNRI) erano dell’82,4% per il PASI (Psoriasis Area and Severity Index) 75, del 55,2% per il PASI 90 e del 66,5% per un punteggio di 0/1 (pelle libera o quasi libera da lesioni) nell’sPGA (static Physician’s Global Assessment).

«La realtà che stiamo osservando è che sia i dermatologi che i pazienti con psoriasi hanno identificato la necessità di terapie orali più efficaci e tollerabili, dato che la psoriasi è una malattia cronica sistemica immuno-mediata associata a gravi comorbilità» ha affermato Mark Lebwohl, Dean of Clinical Therapeutics del Kimberly and Eric J. Waldman Department of Dermatology presso la Icahn School of Medicine, Mount Sinai, New York e membro del Publication Steering Committee di questo studio. «Questi nuovi risultati a lungo termine, che mostrano un’efficacia duratura fino a due anni del trattamento continuo, supportano ulteriormente l’utilizzo di deucravacitinib una volta al giorno nei pazienti con psoriasi a placche da moderata a severa, e rispondono alla necessità di opzioni terapeutiche orali più efficaci».

Dei 262 pazienti trattati con deucravacitinib, 171 hanno ottenuto una risposta PASI 75 alla settimana 16 del trial POETYK PSO-1 e, tra questi, l’efficacia è stata mantenuta fino a 112 settimane, compresi i tassi di risposta PASI 75 (settimana 16, 100%; settimana 52, 90,1%; settimana 112, 91,0%), PASI 90 (settimana 16, 62,6%; settimana 52, 64,9%; settimana 112, 63,0%) e sPGA 0/1 (settimana 16, 84,2%; settimana 52, 73,7%; settimana 112, 73,5%).

Il programma clinico POETYK PSO
Gli studi POETYK (PrOgram to Evaluate the efficacy and safety of deucravacitinib, a selective TYK2 inhibitor) PSO-1 e POETYK PSO-2 sono trial globali di fase III, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, disegnati per valutare la sicurezza e l’efficacia di (6 mg una volta al giorno) rispetto a placebo e apremilast (30 mg due volte al giorno) in pazienti con psoriasi a placche da moderata a severa.

POETYK PSO-1 ha arruolato 666 pazienti e POETYK PSO-2 ne ha arruolati 1.020. Quest’ultimo comprendeva un periodo di sospensione randomizzata e un periodo di ritrattamento dopo la settimana 24.

Gli endpoint co-primari per entrambi erano la percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta PASI 75 e un punteggio sPGA di 0 o 1 alla settimana 16 rispetto al placebo. I principali endpoint secondari comprendevano la percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta PASI 75 e il punteggio sPGA 0/1 rispetto ad apremilast alla settimana 16 e altri parametri di valutazione di deucravacitinib rispetto a placebo e apremilast.

Al termine delle 52 settimane in POETYK PSO-1 e 2, i pazienti potevano essere arruolati nello studio a lungo termine in corso POETYK PSO-LTE e ricevere in aperto deucravacitinib 6 mg una volta al giorno. Nello studio di estensione a lungo termine sono stati arruolati 1.221 pazienti, che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco.

L’efficacia è stata determinata utilizzando metodi di imputazione Treatment Failure Rules (TFR), insieme alla sensitivity analysis secondo l’imputazione modificata non-responder, e as-observed, utilizzate in analisi simili con altri farmaci. Deucravacitinib è stato valutato anche in altri due studi di fase III nella psoriasi, POETYK PSO-3 e POETYK PSO-4.

La psoriasi
La psoriasi è una malattia sistemica cronica, immuno-mediata, ampiamente diffusa, che compromette sostanzialmente la salute dei pazienti, la qualità di vita e la produttività in ambito lavorativo. Rappresenta un grave problema a livello globale, che vede almeno 100 milioni di persone in tutto il mondo colpite da qualche forma di questa malattia, di cui circa 14 milioni in Europa e 7,5 milioni negli Stati Uniti. Fino al 90% dei pazienti presenta la forma volgare, o psoriasi a placche, caratterizzata da placche distinte ovali o rotonde tipicamente ricoperte da squame biancastre, e circa un quarto dei malati è affetto da forme da moderate a severe.

Nonostante siano disponibili terapie sistemiche efficaci, molti pazienti risultano trattati in modo inadeguato o addirittura non trattati e non sono soddisfatti delle attuali terapie. Le persone che soffrono di psoriasi riferiscono un impatto rilevante della malattia sul benessere emotivo, che condiziona le relazioni personali e professionali, causando un peggioramento della qualità di vita. La psoriasi è inoltre associata a diverse comorbilità come l’artrite psoriasica, le malattie cardiovascolari, la sindrome metabolica, l’obesità, il diabete, le malattie infiammatorie intestinali e la depressione.

Come agisce deucravacitinib
Deucravacitinib è un inibitore orale selettivo delle tirosin-chinasi 2 (TYK2), che si è dimostrato efficace in un ampio spettro di malattie immunomediate. La sua selettività è guidata da un meccanismo d’azione unico distinto da quello degli altri inibitori di chinasi. La TYK2 è un membro della famiglia delle Janus chinasi (JAK), che sono tirosin-chinasi intracellulari che attivano la via JAK-segnale trasduttore e attivatore della trascrizione. A differenza di altri membri della famiglia JAK, che promuovono vie immunitarie ed extra-immuni più ampie, come il metabolismo dei lipidi, la via di segnalazione TYK2 è responsabile di vie immunitarie selezionate.

Media infatti la segnalazione di citochine infiammatorie sia adattativa (come interleuchina (IL)-12 e IL-23) che innata (come interferoni di tipo I). In particolare, la IL-23 è stata implicata nella patogenesi di disturbi immuno-mediati come la psoriasi e l'artrite psoriasica. Attiva e promuove la proliferazione delle cellule Th17 che, successivamente, secernono mediatori infiammatori, come IL-17 e TNF alfa, che stimolano le cellule epidermiche a produrre citochine e chemochine che attirano e attivano le cellule del sistema immunitario innato. L'aumento dell'attività delle cellule Th17 porta a risposte infiammatorie sostenute nella pelle e nelle articolazioni, come avviene nell'artrite psoriasica.

Deucravacitinib inibisce la TYK2 attraverso un meccanismo allosterico che si attua attraverso una modificazione strutturale reversibile delle proteine. Si lega al dominio regolatore dell'enzima - noto anche come dominio della pseudochinasi (JH2) - invece che al dominio catalitico. Questa attività di legame consente un'elevata selettività verso la TYK2 rispetto ad altri enzimi tirosin-chinasici. In saggi cellulari in vitro, deucravacitinib ha mostrato una selettività da 100 a 2000 volte superiore per TYK2 rispetto a JAK 1/2/3 e ha dimostrato un'attività minima o nulla nei confronti di JAK 1/2/3. Quando si lega a TYK2, deucravacitinib induce un cambiamento di conferma e blocca il dominio regolatorio di TYK2 in una conferma inibitoria con il dominio catalitico, intrappolando TYK2 in uno stato inattivo. L'inibizione di TYK2 porta alla downregulation della via IL-23/TH17, della segnalazione della IL-12, della via dell'interferone di tipo 1 e dell'attivazione dei cheratinociti.

Il 9 settembre il farmaco è stato approvato dalla Fda per il trattamento dei pazienti adulti con psoriasi a placche da moderata a severa, candidati alla terapia sistemica o alla fototerapia. Deucravacitinib è inoltre in fase di revisione regolatoria da parte dell’Ema e di altre autorità sanitarie nel mondo per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa, e da parte del Japan's Ministry of Health, Labour and Welfare per il trattamento dei pazienti adulti con psoriasi a placche da moderata a severa, psoriasi pustolosa e psoriasi eritrodermica.