Dermatologia

Psoriasi, modulazione dei biomarcatori con un inibitore orale sperimentale della tirosina chinasi 2 #AAD24

Nei pazienti con psoriasi da moderata a grave nei quali il trattamento con l'inibitore orale sperimentale della tirosina chinasi 2 TAK-279 ha avuto successo, sono stati modulati i biomarcatori e i percorsi della malattia, secondo i risultati di uno studio di fase IIb presentati al congresso 2024 dell'American Academy of Dermatology (AAD).

Nei pazienti con psoriasi da moderata a grave nei quali il trattamento con l’inibitore orale sperimentale della tirosina chinasi 2 TAK-279 ha avuto successo, sono stati modulati i biomarcatori e i percorsi della malattia, secondo i risultati di uno studio di fase IIb presentati al congresso 2024 dell’American Academy of Dermatology (AAD).

«È ormai noto che la psoriasi è una malattia mediata da un asse infiammatorio centrale tra cellule T di tipo 17 e interleuchina (IL)-23» ha affermato il relatore James Krueger, responsabile del Laboratory for Investigative Dermatology presso la Rockefeller University di New York, un'università privata statunitense che si dedica principalmente alla ricerca medica e scientifica e che considerata una delle più prestigiose istituzioni per la ricerca biomedica. «La segnalazione della IL-23 richiede la tirosina chinasi 2 (TYK-2) e i risultati di questo studio dimostrano che l’inibitore TYK2 sperimentale TAK-279 ha fortemente inibito questo asse infiammatorio e ha invertito le misure patologiche e molecolari della malattia».

Riduzione della gravità della malattia 
In uno studio di fase IIb i pazienti con psoriasi da moderata a grave sono stati assegnati in modo casuale a ricevere TAK-279 orale una volta al giorno alla dose di 2 mg, 5 mg, 15 mg o 30 mg o placebo per 12 settimane.

L’analisi ha valutato l’associazione tra l’uso di TAK-279, la risposta PASI (Psoriasis Area Severity Index) e i cambiamenti tissutali. Biopsie cutanee facoltative sia della cute lesionata che di quella sana sono state effettuate il giorno 1 nelle settimane 4 e 12. Per valutare i cambiamenti nelle lesioni e nei biomarcatori della psoriasi sono stati utilizzati immunochimica, reazione a catena della polimerasi quantitativa a trascrittasi inversa (RT-PCR), proteomica e sequenziamento dell'RNA

Tra i soggetti nel gruppo da 30 mg, una riduzione del 75/90/100% rispetto al basale della gravità della malattia misurata con il PASI (PASI 75/90/100) è stata ottenuta rispettivamente dal 67%, 46% e 33%, rispetto al 6%, 0% e 0% nella coorte placebo.

«Tanto le dosi da 15 mg quanto quelle da 30 mg producono miglioramenti di alto livello nella psoriasi e potrebbero essere dosaggi ragionevoli da utilizzare nella gestione clinica della malattia, a patto che studi futuri più ampi confermino la sicurezza e l’efficacia di TAK-279 osservati in fase II» ha commentato Krueger.

Riduzione di diversi biomarcatori 
Lo spessore epidermico della lesione e le cellule T infiltranti erano entrambi ridotti in tutti i pazienti con risposta PASI 90 nei gruppi di trattamento. Nei soggetti assegnati alla dose da 30 mg che hanno raggiunto il PASI 90 il numero di cellule T infiltranti è diminuito e si è verificata una riduzione dello spessore epidermico della lesione, della conta delle cellule T CD3+ e della conta delle cellule dendritiche mieloidi CD11c+ rispetto al basale.

Tutti i pazienti nei gruppi di trattamento hanno avuto riduzioni dose e tempo-dipendenti dei livelli sierici di IL-17A, IL-17C e IL-17F, che sono invece aumentati nel gruppo placebo.

Il miglioramento del PASI è stato anche significativamente associato all’espressione ridotta della proteina KRT16, un membro della famiglia delle cheratine, alla settimana 12 (P<0,0001).

I pazienti nelle coorti con dose da 15 mg e 30 mg hanno mostrato riduzioni dei principali biomarcatori della psoriasi e della TYK2 a livelli non lesionali.

«Le dimensioni di questo studio e la gamma dei dosaggi utilizzati ci forniscono le migliori stime del carico di IL-17 che causa la psoriasi. I dati suggeriscono che gli aumenti di IL-17A e IL-17F devono essere inibiti di circa l'80% nelle lesioni cutanee per invertire le caratteristiche cellulari e molecolari della malattia che si riflettono nei punteggi clinici di miglioramento della malattia, come i punteggio PGA o PASI» ha detto Krueger. «Questi dati confermano con forza la nostra comprensione della patogenesi della psoriasi e mostrano una forte attività per un nuovo inibitore selettivo di TYK2 per questa malattia».

Referenze

Krueger JG et al. Clinical efficacy of TAK-279, a highly selective oral tyrosine kinase 2 (TYK2) inhibitor, is associated with modulation of disease and TYK2 pathway biomarkers in patients with moderate to severe psoriasis. Presented at: American Academy of Dermatology Annual Meeting; March 8-13, 2024; San Diego.