Diabete

Diabete di tipo 2, alte dosi di insulina non associate ad aumento della mortalità e del rischio cv

Nei pazienti adulti con diabete di tipo 2 che iniziano la terapia insulinica non c'è una relazione dose-risposta tra la quantità di insulina assunta e la mortalità per tutte le cause o il rischio cardiovascolare. Lo rivela un nuovo studio retrospettivo pubblicato su The Lancet Diabetes & Endocrinology.

Nei pazienti adulti con diabete di tipo 2 che iniziano la terapia insulinica non c’è una relazione dose-risposta tra la quantità di insulina assunta e la mortalità per tutte le cause o il rischio cardiovascolare. Lo rivela un nuovo studio retrospettivo pubblicato su The Lancet Diabetes & Endocrinology.

Nel’introduzione, John-Michael Gamble, della Memorial University of Newfoundland di St. John, in Canada, e gli altri autori spiegano che gli studi pubblicati hanno fornito dati contrastanti per quanto riguarda la sicurezza della terapia con insulina esogena nei pazienti con diabete di tipo 2. In particolare, gli studi osservazionali hanno riportato un aumento del rischio di morte e di malattie cardiovascolari fra i pazienti che assumevano dosi più alte di insulina rispetto a coloro che assumevano dosi più basse.

Gamble e i colleghi hanno quindi cercato di quantificare l'associazione tra l’aumento della dose di insulina e i decessi e gli eventi cardiovascolari, tenendo conto dei possibili fattori confondenti tempo-dipendenti che potrebbero aver distorto i risultati degli studi precedenti.

A tale scopo, i ricercatori hanno analizzato le cartelle cliniche elettroniche di 6072 pazienti adulti con diabete di tipo 2 di almeno 30 anni che avevano iniziato una monoterapia con metformina tra il 2001 e il 2012 ed erano nuovi utilizzatori di insulina. L’età media del campione era di 60 anni, il 54% era rappresentato da uomini, il livello medio di HbA1c era pari a 8,5% e il 6% aveva avuto in precedenza un evento cardiovascolare.

I pazienti erano assistiti presso gli ambulatori di medicina generale afferenti al Clinical Practice Research Database (CRPD) del Regno Unito. Per la valutazione della mortalità per tutte le cause, i ricercatori li hanno stratificato in cinque gruppi, suddivisi in base alla dose di insulina media giornaliera (unità) all'interno di segmenti di tempo di 180 giorni nel corso di follow-up (media, 3,1 anni): meno di 25 unità al giorno (gruppo di riferimento); da 25 a meno di 50 unità al giorno; da 50 a meno di 75 unità al giorno; da 75 a meno di 100 unità al giorno e almeno 100 unità al giorno. Per la valutazione degli eventi cardiovascolari, invece, i pazienti sono stati stratificati in tre gruppi a seconda della dose di insulina assunta: meno di 50 unità al giorno (gruppo di riferimento); da 50 a meno di 100 unità al giorno e almeno 100 unità al giorno. La dose media di insulina assunta dai pazienti durante il follow-up è risultata di 57,8 unità al giorno.

I ricercatori hanno quindi utilizzato i modelli di rischio proporzionale di Cox per valutare le differenze relative nella mortalità e negli eventi avversi cardiovascolari maggiori; hanno quindi applicato modelli strutturali marginali per ridurre i bias introdotti dai fattori confondenti tempo-dipendenti influenzati da un trattamento precedente.

Dopo l’aggiustamento per le covariate basali, i ricercatori hanno trovato che le dosi di insulina più elevate erano associate a un aumento della mortalità. I pazienti trattati con quantità di insulina da 25 a meno di 50 unità al giorno sono risultati a rischio aumentato di morte per qualsiasi causa rispetto a quelli che assumevano meno di 25 unità (HR 1,41; IC al 95% 1,12-1,78), così come coloro che assumevano da 50 a meno di 75 unità (HR 1,37; IC al 95% 1,04-1,8), da 75 a meno di 100 unità (HR = 1,85; IC al 95% 1,35-2,53) e almeno 100 unità al giorno (HR 2,16; IC al 95% 1,58-2,93). Tuttavia, gli aggiustamenti per le variazioni tempo-dipendenti del controllo glicemico, del peso corporeo, la frequenza di eventi ipoglicemici e l’insorgenza di eventi cardiovascolari hanno ridotto la forza dell’associazione e solo le due dosi più alte di insulina sono rimaste associate a un aumento della mortalità. Qualsiasi associazione tra la dose di insulina e tutte le cause di mortalità è stato attenuata una volta che ricercatori hanno applicato i modelli strutturali marginali (P > 0,1 per tutti).

Inoltre, le dosi di insulina più elevate non sono risultate associate con un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori combinati; l'unica associazione significativa tra dose di insulina e decessi per cause cardiovascolari si è trovata per una dose compresa fra 50 e meno di 100 unità al giorno (HR aggiustato 1,68; IC al 95% 1.17-2.42) e per una dose superiore a più di 100 unità al giorno (HR aggiustato 2,65; IC al 95% 1,65-4,25).

"Nel complesso, il risultato di questo studio rassicura sia i pazienti sia i loro medici riguardo alla sicurezza complessiva e all’assenza di danni cardiovascolari maggiori legati all’impiego di insulina nel trattamento del diabete di tipo 2" scrivono i ricercatori, aggiungendo che “il risultato finale contribuisce anche alla comprensione di alcuni dei possibili motivi alla base delle conclusioni contrastanti provenienti da studi randomizzati e non randomizzati per quanto riguarda gli effetti dose-dipendenti dell’insulina sulla mortalità e sugli outcome cardiovascolari".

J.M. Gamble, et al. Association of insulin dosage with mortality or major adverse cardiovascular events: a retrospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;doi:10.1016/s2213-8587(16)30316-3.
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