Diabete - Endocrinologia

Alzheimer precoce pu˛ favorire la comparsa del diabete di tipo 2

I pazienti affetti da malattia di Alzheimer potrebbero essere a rischio aumentato di sviluppare il diabete di tipo 2 a causa di alterazioni del pathway dell'insulina nell'ipotalamo. A suggerirlo Ŕ uno studio statunitense sul modello animale, pubblicato di recente sulla rivista Alzheimer's and Dementia.

I pazienti affetti da malattia di Alzheimer potrebbero essere a rischio aumentato di sviluppare il diabete di tipo 2 a causa di alterazioni del pathway dell’insulina nell'ipotalamo. A suggerirlo è uno studio statunitense sul modello animale, pubblicato di recente sulla rivista Alzheimer's and Dementia.

Utilizzando un modello murino di malattia di Alzheimer, i ricercatori hanno scoperto che i topi più giovani mostravano segni precoci di disregolazione metabolica, accompagnati da un aumento della resistenza all'insulina nell'ipotalamo. È importante sottolineare che questi topi presentavano anche livelli sierici aumentati di aminoacidi a catena ramificata (BCAA); i livelli di questi aminoacidi sono tipicamente elevati negli uomini obesi e/o diabetici.

Dato che studi precedenti hanno indicato che nel cervello umano può verificarsi resistenza all'insulina, è davvero possibile che alcuni casi di diabete di tipo 2 negli esseri umani possano essere innescati dalla patologia alla base dell’Alzheimer.

Inoltre, poiché l'età tipica di insorgenza del diabete di tipo 2 è precedente a quella di insorgenza della malattia di Alzheimer, è possibile che i processi patologici alla base dell’Alzheimer si verifichino nel cervello molto prima della comparsa dei sintomi e che portino ad alcuni casi di diabete di tipo 2 attraverso l’insulino-resistenza cerebrale.

L’autore senior dello studio, Christoph Buettner, della Icahn School of Medicine del Mount Sinai Hospital di New York, ha detto in un’intervista di auspicare pertanto che i livelli sierici degli aminoacidi a catena ramificata "si rivelino un buon biomarcatore della resistenza all'insulina cerebrale nei pazienti con malattia di Alzheimer" e che questo tema è attualmente oggetto di ulteriori studi da parte del suo gruppo di ricerca.

I risultati suggeriscono che i clinici dovrebbero essere consapevoli non solo del rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer nei pazienti con diabete di tipo 2, ma anche che i pazienti con sospetta malattia di Alzheimer potrebbero sviluppare il diabete di tipo 2.

Per questo studio, Buettner e i colleghi hanno condotto una serie di esperimenti su topi wild-type e topi APP/PS1. Questi topi geneticamente modificati hanno due mutazioni genetiche che causano la deposizione di amiloide entro i 6 e 7 mesi di età e un’abbondante formazione di placche entro i 9 mesi di età. I ricercatori hanno quindi testato i due gruppi di topi a 5 mesi di età, che equivalgono a 30 anni di età negli esseri umani, e a 11 mesi, che corrispondono ai 55 anni dell’uomo.

I test di tolleranza al glucosio hanno mostrato che quando i topi wild-type e quelli APP/PS1 a 5 mesi di età venivano alimentati con cibo normale, i due gruppi avevano escursioni glicemiche simili. Tuttavia, dopo essere stati cibati con una dieta ad alto contenuto di grassi per 4 settimane, i topi APP/PS1 avevano escursioni glicemiche significativamente maggiori rispetto ai topi wild-type. Un pattern simile è stato osservato nei topi di 11 mesi di età.

Fatto interessante, il test di tolleranza all'insulina ha rivelato che, sebbene la sensibilità all'insulina nei topi APP/PS1 giovani fosse simile a quella dei topi wild-type della stessa età, i topi APP/PS1 di 11 mesi alimentati con la dieta ad alto contenuto di grassi avevano una tolleranza insulinica a 60 minuti significativamente inferiore rispetto a quella dei wild-type, dato che si traduceva in livelli di glicemia a digiuno e di insulina significativamente peggiori.

I test condotti quando i topi stavano passando da uno stato di digiuno a uno di stomaco pieno hanno poi mostrato che anche se le escursioni del glucosio nei topi APP/PS1 a 5 mesi di età erano simili a quelle dei topi wild-type, nei primi i livelli di insulina post-prandiale rimanevano elevati 2 ore dopo il pasto e anche i livelli di trigliceridi erano aumentati.

I ricercatori hanno anche scoperto che - fatto cruciale - i risultati non erano influenzati dal peso corporeo, dall'assunzione di cibo e dall'adiposità, e che i topi APP/PS1 non presentavano anomalie dell’omeostasi dei lipidi rispetto ai topi wild-type.

Tuttavia, il team ha visto che nei topi APP/PS1 di 5 mesi il pathway di segnalazione dell'insulina ipotalamico era compromesso, un fatto che potrebbe contribuire a danneggiare l’omeostasi del glucosio. Questi topi avevano anche livelli significativamente più elevati di aminoacidi a catena ramificata rispetto ai topi wild-type di circolazione quando erano alimentati con il mangime abituale.

I topi APP/PS1 più anziani nutriti con la dieta ad alto contenuto di grassi tendevano a mostrare un’espressione maggiore dei geni legati alla trasduzione del segnalazione attraverso il reticolo endoplasmatico, all'autofagia e all'infiammazione nella corteccia prefrontale. Questi dati non sono stati riscontrati nei topi APP/PS1 più giovani, il che suggerisce come sia poco probabile che questi pathway siano coinvolti nella disregolazione metabolica correlata all’Alzheimer.

Dean M. Hartley, direttore delle iniziative scientifiche Medical and Scientific Relations Division of the Alzheimer's Association ha descritto il possibile collegamento tra malattia di Alzheimer e sviluppo del diabete di tipo 2 come “un'ipotesi intrigante".

L’esperto ha osservato che il diabete è, di per sé, "estremamente importante per le persone con malattia di Alzheimer, perché spesso questi individui hanno molte comorbidità e per questo è estremamente importante cercare di mantenerli in buone condizioni di salute generale".

Discutendo l'idea che i processi patologici associati alla malattia di Alzheimer pre-sintomatica possano essere la causa di alcuni casi di diabete, Hartley ha osservato che gli studi con la PET hanno dimostrato che l'amiloide può iniziare ad accumularsi 20 anni prima della comparsa dei sintomi clinici.

Inoltre, ha aggiunto l’esperto, recenti studi clinici hanno dimostrato che l'insulina nasale può migliorare la memoria nelle persone con decadimento cognitivo lieve, anche se non è ancora chiaro quale sia l'effetto a lungo termine.

Secondo Hartley, tutto questo sottolinea la necessità di maggiori finanziamenti per la ricerca sulla malattia di Alzheimer, “per ottenere risponde che già abbiamo per il cancro o le malattie cardiache”.

H.H. Ruiz, et al. Increased susceptibility to metabolic dysregulation in a mouse model of Alzheimer's disease is associated with impaired hypothalamic insulin signaling and elevated BCAA levels. Alzheimer's & Dementia. 2016; http://dx.doi.org/10.1016/j.jalz.2016.01.008.
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