Antidiabetico correlato a leggero aumento del rischio di cancro alla vescica

Il farmaco antidiabetico pioglitazone Ŕ risultato associato a un leggero aumento del rischio assoluto di cancro alla vescica nei pazienti con diabete di tipo 2 rispetto ad altri antidiabetici non insulinici. Il dato emerge da uno studio osservazionale uscito di recente sul British Medical Journal.

Il farmaco antidiabetico pioglitazone è risultato associato a un leggero aumento del rischio assoluto di cancro alla vescica nei pazienti con diabete di tipo 2 rispetto ad altri antidiabetici non insulinici. Il dato emerge da uno studio osservazionale uscito di recente sul British Medical Journal.

Inoltre, l’aumento del rischio è risultato correlato alla durata del trattamento e al dosaggio del farmaco.

Secondo la nuova analisi, un altro farmaco della stessa classe, rosiglitazione non avrebbe lo stesso effetto, ma questo dato è di scarso interesse pratico per i pazienti italiani in quanto l’antidiabetico è stato ritirato dal commercio nell’Unione europea nel 2010 per problemi di sicurezza cardiovascolare, peraltro poi rientrati.

Nel 2005, già lo studio Proactive aveva evidenziato una maggiore probabilità di sviluppare un cancro alla vescica nei pazienti trattati con pioglitazone rispetto a quelli trattati con placebo. Tuttavia, studi successivi avevano riportato associazioni miste tra il farmaco e il tumore alla vescica.
Finora, 7 studi hanno rilevato in aumento del rischio di tumore della vescica nei pazienti trattati con pioglitazone e 9 studi, tra i quali uno dello scorso anno pubblicato su JAMA,  hanno escluso ogni aumento di rischio.

Per raccogliere ulteriori informazioni, un gruppo di autori guidato da Marco Tuccori, del Jewish General Hospital di Montreal, ha analizzato 145.806 pazienti con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi trattati con farmaci antidiabetici tra il 2000 e il 2013. Durante il follow-up, sono stati identificati 622 pazienti con un tumore alla vescica di nuova diagnosi (90 casi per 100.000 anni-persona), con una mediana di 4,4 anni tra l’ingresso nello studio e la diagnosi di tumore.

Il tasso di incidenza del tumore alla vescica nei pazienti in terapia con pioglitazone è risultato pari a 121 casi per 100mila anni-persona contro 88,9 casi per 100.000 anni-persona tra i pazienti non trattati con un tiazolidinedione, ma con altri farmaci antidiabetici (hazard ratio, HR, 1,63; IC al 95% 1,22-21,9).

Tuccori e i colleghi hanno anche trovato una relazione tra durata e risposta, con un utilizzo di pioglitazone per più di 2 anni associato a un maggior aumento del rischio di cancro alla vescica (HR 1,78; IC al 95% 1,21-2,64). L’aumento del rischio di sviluppare questo tumore è emerso dopo 1,8 anni di utilizzo di pioglitazone e ha mostrato di aumentare all’aumentare della durata del trattamento. Tuttavia, sottolineano i ricercatori, questa relazione non è risultata statisticamente significativa, perché il numero di pazienti trattati a lungo col farmaco era limitato.

Inoltre, sono risultati associati a un aumentato del rischio di cancro alla vescica un dosaggio cumulativo inferiore a 10.500 mg (HR 1,3; IC al 95% 1,02-2,60) e superiore a 28.000 mg (HR 1,70; IC al 95% 1,04-2,78).

Al contrario, l'uso del rosiglitazone non è risultato associato ad alcun aumento del rischio di cancro alla vescica. Il tasso di incidenza di cancro della vescica nei pazienti trattati con questo farmaco, infatti, è risultato di 86,2 casi per 100.000 anni-persona rispetto agli 88,9 per 100.000 anni-persona per i pazienti non trattati con un tiazolidinedione (HR 1,1; IC al 95% 0,8-1,5).

Va sottolineato che in termini assoluti, l’aumento del rischio assoluto rimane basso. Bisogna anche rilevare, come fa Silvio Inzucchi della  the Yale School of Medicine, che i pazienti trattati con pioglitazone studiati del trial del BMJ tendevano ad avere un’età più avanzata, un peggior controllo glicemico al basale, una maggior probabilità di problemi alla vescica e sono stato sottoposti a un numero più elevato di test delle urine. Questi bias, piuttosto che il farmaco di per se, potrebbero aver determinato i risultati finali, conclude Inzucchi.

In un editoriale di commento, Victor M. Montori, della Mayo Clinic di Rochester, nel Minnesota, scrive che questi nuovi dati complicano la decisione se utilizzare o meno pioglitazone nei pazienti con diabete di tipo 2.

"Il problema ora è se questa maggiore probabilità di sviluppare un cancro alla vescica (che rimane raro) giustificano una mancata prescrizione di pioglitazone nei pazienti adulti con diabete di tipo 2, alla luce dei benefici (come la prevenzione ictus) e dei potenziali effetti collaterali (come ad esempio aumento di peso, insufficienza cardiaca e fratture ossee) associati al suo utilizzo”.

Nello studio IRIS, pubblicato nel febbraio scorso sul New England Journal of Medicine, per esempio, il trattamento con pioglitazone ha mostrato, di associarsi a una riduzione significativa, del 24%, del rischio di un secondo ictus o un secondo infarto in pazienti sia diabetici sia non diabetici.

Sulla questione si già espressa anche l’Agenzia italiana del farmaco (Aifa), con una nota in cui si ricorda che nell’ottobre 2011 la European Medicines Agency, dopo un’approfondita revisione dei dati disponibili, ha confermato che il profilo beneficio¬/rischio del pioglitazone rimane favorevole, se il farmaco è utilizzato come trattamento di seconda e terza linea.

“Si è infatti osservato che sussiste un lieve aumento di rischio di cancro della vescica e che tale rischio può essere ridotto con un’appropriata selezione ed esclusione dei pazienti procedendo alla revisione periodica dell’efficacia e sicurezza del trattamento nel singolo paziente” scrive l’Aifa.

E ancora, l’agenzia italiana ricorda che l’Ema “ha anche ritenuto che vi sia una sottopopolazione di pazienti che non può essere adeguatamente trattata con altre terapie, ed ha pertanto concluso che pioglitazone debba rimanere disponibile come alternativa terapeutica per detti soggetti”.

Sulla base delle indicazioni provenienti dall’Ema, l’Aifa riferisce di aver messo in atto misure opportune finalizzate a minimizzare il rischio, “anche attraverso la divulgazione di materiale formativo indirizzato ai medici e di apposita Nota Informativa, sempre indirizzata ai medici, con cui gli operatori sanitari sono stati informati circa il rischio di carcinoma della vescica correlato all’uso di pioglitazone nonché sulla corretta gestione dei pazienti più a rischio. Tutti gli stampati relativi al farmaco, sono stati aggiornati sulla base delle più avanzate conoscenze sul rischio di carcinoma della vescica”.

Il medico, quindi, dovrà valutare caso per caso se prescrivere o meno il farmaco, tenendo conto del possibile e lieve aumento del rischio di cancro alla vescica a fronte dei benefici dimostrati nella prevenzione del diabete e di ictus e infarto in ogni singolo paziente, anche sulla base del profilo di rischio individuale.

Alessandra Terzaghi

M. Tuccori, et al. Pioglitazone use and risk of bladder cancer: population based cohort study. BMJ 2016; 352 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i1541
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