Diabete - Endocrinologia

Cushing, osilodrostat normalizza i livelli di cortisolo nei pazienti ineleggibili alla chirurgia ipofisaria

L'osilodrostat orale si è dimostrato in grado di normalizzare i livelli di cortisolo nei pazienti affetti da malattia di Cushing che erano ineleggibili o non curati con chirurgia ipofisaria, secondo lo studio registrativo LINC 3 di fase III, i cui risultati sono stati pubblicati online su "Lancet Diabetology & Endocrinology".

L'osilodrostat orale si è dimostrato in grado di normalizzare i livelli di cortisolo nei pazienti affetti da malattia di Cushing che erano ineleggibili o non curati con chirurgia ipofisaria, secondo lo studio registrativo LINC 3 di fase III, i cui risultati sono stati pubblicati online su “Lancet Diabetology & Endocrinology”.

Dopo 24 settimane di trattamento in aperto con osilodrostat due volte al giorno, il 53% dei pazienti (72 su 137; IC al 95% 43,9-61,1) sono stati in grado di mantenere  una risposta completa -  segnalata da una media sulle 24 ore di concentrazione di cortisolo libero urinario al limite superiore della norma o inferiore - senza alcun aumento  del dosaggio dopo la fase iniziale di accumulo di 12 settimane, riportano gli autori, guidati da Rosario Pivonello, dell'Università Federico II di Napoli.

Dopo il periodo di 24 settimane in aperto questi soggetti completamente responder al trattamento sono stati poi randomizzati in proporzione 1:1 per rimanere su osilodrostat o passare al placebo.

Durante questa fase di randomizzazione di 10 settimane, l'86% dei pazienti ha mantenuto la risposta completa al cortisolo  se  erano  rimasti  in trattamento con osilodrostat rispetto  solo al 29% di coloro che  erano passati al placebo (rapporto di probabilità [odds ratio] 13,7; IC al 95% CI 3,7-53,4;  P<0,0001) - raggiungendo l'endpoint primario dello studio.

Per quanto riguarda gli eventi avversi, più della metà dei pazienti ha sperimentato ipocortisolismo e, tra I più comuni, erano inclusi nausea (42%), mal di testa (34%), fatigue (28%) e insufficienza surrenale (28%). «Oltre a un'attenta regolazione della dose e al monitoraggio dei rischi noti associati a osilodrostat, i nostri  risultati indicano una considerazione positiva del rapporto rischio/beneficio  del trattamento per la maggior parte dei pazienti con malattia di Cushing» concludono i ricercatori.

Il disegno dello studio LINC 3, più in dettaglio
Questo inibitore orale della 11β-idrossilasi, l'enzima coinvolto nell'ultima fase della  sintesi del cortisolo,  è stato approvato da EMA e AIFA nel gennaio 2020 e dalla FDA  nel marzo 2020 sulla base di questi risultati ed è  attualmente disponibile in compresse rivestite di pellicola da 1 mg, 5 mg e 10 mg.

Il trial prospettico, composto da quattro periodi, comprendeva individui di età compresa tra i 18 e i 75 anni con malattia di Cushing  persistente o ricorrente - contrassegnati da una concentrazione media sulle 24 ore di cortisolo libero superiore oltre 1,5 volte il limite superiore della norma (50 g/24 ore), insieme a un ormone adrenocorticotropo plasmatico al di sopra del limite inferiore della norma (9 pg/mL).

Tutti gli individui avevano subito un precedente intervento di chirurgia o terapia radiante pituitaria,  non  erano considerati candidati per un intervento chirurgico o  si erano rifiutati a sottoporvisi. Durante il primo periodo in aperto, tutti  i partecipanti hanno assunto 2 mg di osilodrostat orale due volte al giorno,  a distanza di 12 ore l'uno dall'altro. Questa dose è stata poi titolata se la media di tre campioni di concentrazione di cortisolo libero urinario sulle 24 ore aveva superato il limite superiore del normale.

Durante il secondo  periodo di studio, che si estendeva dalla settimana 12 alla 24, tutti i partecipanti sono rimasti sulla loro dose terapeutica di osilodrostat. Alla settimana 24, circa 62% dei  partecipanti stava  prendendo una dose terapeutica di 5 mg o meno due volte al giorno; solo circa il 6% dei pazienti aveva bisogno di una dose superiore a 10 mg due volte al giorno.

Nel terzo periodo di studio, che si estendeva dalla settimana 26 alla 34, i "complete responders" che hanno raggiunto i normali livelli di cortisolo sono stati  poi  randomizzati per continuare il trattamento o essere  ‘switchati’ al placebo,  mentre quelli che non avevano risposto pienamente al trattamento hanno continuato con osilodrostat. Per il  quarto periodo di studio, dalle settimane 24  fino alla  48, tutti i partecipanti sono stati riportati al trattamento attivo con osilodrostat.

Positivi risultati clinici, anche in termini cardiometabolici e di qualità di vita
Nel complesso, il 96% dei partecipanti  è stato in grado di ottenere una risposta completa a un certo punto  durante il trattamento con osilodrostat, con due terzi di questi responder che hanno mantenuto il livello di cortisolo normalizzato per almeno  6  mesi. Il tempo mediano alla prima risposta completa è stato di 41 giorni.

Anche i profili metabolici  sono migliorati insieme a  questa  riduzione dei livelli di cortisolo, includendo miglioramenti relativi a peso corporeo, indice di massa corporea,  glucosio plasmatico a digiuno, pressione arteriosa sia sistolica che diastolica e livelli di colesterolo totale.

«Dato il noto onere clinico del rischio cardiovascolare associato alla malattia di Cushing, il  miglioramento delle caratteristiche cliniche qui evidenziato indica importanti benefici derivanti da osilodrostat» scrivono Pivonello e coautori. «Migliorando molteplici fattori di rischio cardiovascolare, i nostri risultati hanno la potenzialità di essere clinicamente rilevanti».

Insieme ai miglioramento metabolici, i pazienti hanno avuto anche «miglioramenti clinicamente significativi» nella qualità di vita, così come una riduzione dei sintomi depressivi misurati dal punteggio Beck Depression Inventory, riferiscono gli sperimentatori.

Una limitazione  allo studio,  fanno notare,  è stata l'incapacità di controllare per i farmaci concomitanti ,  dal momento che quasi tutti i partecipanti stavano assumendo altri farmaci, in particolare terapie antipertensive e antidiabetiche. «Un ulteriore esame degli effetti dell'osilodrostat sui segni clinici della malattia di Cushing, le ragioni per  cambiamenti  nei farmaci concomitanti e l'associazione tra tali farmaci e gli esiti clinici sarebbero dati importanti» riportano gli autori.

Riferimento bibliografico:
Pivonello R, Fleseriu M, Newell-Price J, et al. Efficacy and safety of osilodrostat in patients with Cushing's disease (LINC 3): a multicentre phase III study with a double-blind, randomised withdrawal phase [published online ahead of print, 2020 Jul 27]. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;S2213-8587(20)30240-0. doi:10.1016/S2213-8587(20)30240-0
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