Dapagliflozin, un nuovo farmaco per l'insufficienza cardiaca. Studio DEFINE-HF #EASD19

Diabete

Definirlo un farmaco antidiabetico oramai sembra riduttivo delle sue possibilitą cliniche. Parliamo di dapagliflozin che nello studio randomizzato DEFINE-HF, condotto su pazienti con insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione (HFrEF), con o senza diabete di tipo 2, ha mostrato un miglioramento della sintomatologia e della qualitą di vita in quanti hanno lo hanno assunto insieme alla terapia standard per l'insufficienza cardiaca.

Definirlo un farmaco antidiabetico oramai sembra riduttivo delle sue possibilità cliniche. Parliamo di dapagliflozin che nello studio randomizzato DEFINE-HF, condotto su pazienti con insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione (HFrEF), con o senza diabete di tipo 2, ha mostrato un miglioramento della sintomatologia e della qualità di vita in quanti hanno lo hanno assunto insieme alla terapia standard per l'insufficienza cardiaca.
I risultati del trial sono stati presentati al congresso della European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2019 che si è tenuto a Barcellona e pubblicati sulla rivista Circulation.

«Dapagliflozin ha prodotto ciò che penso siano miglioramenti clinicamente significativi nel ridurre i sintomi, migliorare lo stato funzionale e la qualità della vita in sole 12 settimane di trattamento», ha affermato Mikhail Kosiborod del Saint Luke’s Mid America Heart Institute di Kansas City, Missouri. «Perdipiù in pazienti già sottoposti a un'eccellente terapia medica orientata alle linee guida per la HFrEF».

Pazienti con un quadro clinico simile trattati con il farmaco in uno studio presentato solo poche settimane fa, chiamato DAPA-HF, hanno beneficiato di una riduzione del rischio di morte per causa cardiovascolare o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca per circa 18 mesi. Anche se DEFINE-HF non ha esaminato gli stessi esiti clinici, i suoi risultati contribuiscono al profilo complessivo dei potenziali benefici di dapagliflozin nei pazienti con HFrEF.

Praticamente tutti i soggetti coinvolti nella sperimentazione assumevano beta-bloccanti e vari inibitori del sistema renina-angiotensina (RAS). I pazienti trattati con dapagliflozin hanno avuto dei benefici indipendentemente dal RAS inibitore che utilizzavano e soprattutto, se avevano il diabete, rispecchiando anche i risultati del trial DAPA-HF. «Nel complesso i risultati supportano l'uso di dapagliflozin come nuova opzione terapeutica nei pazienti con HFrEF indipendentemente dallo stato del diabete», ha aggiunto Kosiborod.

Non avendo ridotto in misura significativa rispetto al placebo i livelli del peptide NT-proBNP (il frammento amminoterminale del pro peptide natriuretico di tipo B, normalmente prodotto nel cuore e rilasciato in caso di sollecitazioni cardiache. Quando il ventricolo sinistro è dilatato per via di un eccessivo carico di lavoro, la concentrazione ematica di NT-proBNP può aumentare notevolmente e quindi ha funzione di indicatore di una diminuita capacità del cuore di soddisfare le richieste di sangue da parte dell’organismo), non è questo il modo con cui dapagliflozin aiuta nell'insufficienza cardiaca e il meccanismo esatto deve essere ancora chiarito.

Miglioramenti clinicamente significativi con dapagliflozin
In DEFINE-HF (Dapagliflozin Effects on Biomarkers, Symptoms and Functional Status in Patients with HF with Reduced Ejection Fraction) i ricercatori hanno assegnato in modo casuale 263 pazienti con insufficienza cardiaca gestita in modo ottimale a ricevere in aggiunta dapagliflozin 10 mg al giorno o placebo per 12 settimane. Dovevano essere in classe funzionale NYHA classe 2-3, avere frazione di eiezione inferiore al 40%, peptidi natriuretici elevati, tasso stimato di filtrazione glomerulare di almeno 30 ml/min/1,73m2, senza ricovero per insufficienza cardiaca o rivascolarizzazione coronarica nell'ultimo mese. I pazienti con diabete di tipo 1 sono stati esclusi.

Quasi tutti assumevano beta-bloccanti e inibitori della RAS, inclusi gli ACE-inibitori o bloccanti dei recettori dell'angiotensina (ARB) nel 59% dei casi e sacubitril/valsartan nel 33%, mentre il 60% era trattato con inibitori dell'aldosterone. Circa il 35% era in stimolazione biventricolare per insufficienza cardiaca.

I due gruppi non differivano significativamente nella media dei livelli rettificati di NT-proBNP a 6 e 12 settimane, il primo di due endpoint primari. L'odds ratio (OR) per l'effetto di dapagliflozin sull'endpoint è stato di 0,95 (p= 0,43).

Per il secondo endpoint primario, un dato composito di miglioramento dello stato di salute specifico per insufficienza cardiaca di almeno 5 punti nel punteggio del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) o una riduzione di almeno il 20% nei livelli di NT-proBNP, l'OR per l’effetto di dapagliflozin è stato di 1,8 (p nominale =0,039).

I risultati sono stati coerenti in tutte le analisi di sottogruppi prespecificate, incluso la presenza o meno di diabete. I gruppi di trattamento non differivano significativamente nella variazione di peso né nella walk distance di 6 minuti a 6 o 12 settimane.

Gli eventi avversi gravi sono stati pochi nei due gruppi. Gli effetti collaterali correlati ai farmaci si sono verificati nel 2,3% in entrambi e i più comuni sono stati "eventi di deplezione del volume" nel 9,2% con dapagliflozin e nel 5,3% con il placebo.

«I benefici di dapagliflozin rappresentano molto chiaramente un effetto della classe degli SGLT-2 inibitori nell'arena della prevenzione dell'insufficienza cardiaca per le persone con diabete. L'abbiamo visto costantemente in tutti gli studi, con agenti diversi e diverse popolazioni di pazienti», ha affermato Kosiborod. «Penso che sia più probabile che non sia un effetto di classe anche nel trattamento dell'insufficienza cardiaca. Per ora abbiamo i dati relativi a dapagliflozin. Sarà importante vedere come si comporteranno gli altri agenti».

Bibliografia

Nassif ME et al. Dapagliflozin Effects on Biomarkers, Symptoms, and Functional Status in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The DEFINE-HF Trial. Circulation. 2019 Sep 16.

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