Diabete

Diabete, 4 farmaci in arrivo che potrebbero modificare la gestione della malattia

Delle quattro promettenti opzioni di trattamento attualmente in fase di sperimentazione, almeno due potrebbero cambiare il modo in cui la malattia viene trattata nel lungo termine: semaglutide orale e le ossintomoduline.

Delle quattro promettenti opzioni di trattamento attualmente in fase di sperimentazione, almeno due potrebbero cambiare il modo in cui la malattia viene trattata nel lungo termine: semaglutide orale e le ossintomoduline.

La prima, un agonista orale GLP-1 potrebbe aumentare la compliance del paziente e aiutare a ritardare la necessità di un trattamento con insulina.
L’ossintomodulina candidata OPK-88003 è il leader in una nuova classe di agonisti sia del recettore GLP-1 che del glucagone.

Un candidato insulinico per via orale è appena entrato in uno studio di Fase 2 e ITCA 650 è sistema subdermico con un inibitore GLP-1 che viene inserito una volta ogni 6 mesi.

Anche se la disponibilità di queste nuove terapie non è prevista per l’anno in corso, ci sono le premesse per una gestione del diabete più efficiente nel prossimo decennio.

Semaglutide orale
L'agonista GLP-1 (glucagon-like peptide 1) semaglutide di Novo Nordisk sarebbe il primo farmaco in versione orale in una classe di forme iniettive. Lo studio di Fase III a supporto, PIONEER-1, è stato completato di recente e l’azienda pianifica di sottoporre la domanda di approvazione nel 2019. Sul mercato non ci sono altri agonisti GLP-1 orali e semaglutide è il primo a completare con successo uno studio di Fase III.

Il successo nel trattamento del diabete è spesso problematico, non tanto per la mancanza di terapie, ma per le modalità di somministrazione. Per molti pazienti più iniezioni giornaliere sono scomode, oltre che dolorose. E semaglutide avrebbe quindi un enorme vantaggio in termini di compliance.

Il GLP-1 è un ormone prodotto dall'intestino che regola la secrezione pancreatica di insulina e glucagone. Gli agonisti GLP-1 stimolano la produzione endogena di insulina in modo glucosio-dipendente. Quando non sono più efficaci, il paziente passa all’insulina. Ma con una maggiore compliance data dalla forma orale è possibile che la malattia possa essere controllata efficacemente per un tempo più lungo, prima che sia necessario ricorrere all’insulina.
Da tenere in considerazione la questione del dosaggio emersa in un precedente studio di Fase II, che ha confrontato diverse dosi di semaglutide orale con la forma sottocutanea e il placebo.

Dopo 8 settimane entrambe le versioni del farmaco hanno comportato una riduzione significativa della glicemia, ma per l'endpoint della perdita di peso, la significatività statistica rispetto al placebo è stata raggiunta solo con la dose orale più alta, 10 mg. E la perdita di peso è fondamentale per ridurre i livelli di zuccheri nel sangue e il rischio di complicanze.

In base ai risultati, semaglutide orale è efficace a una dose almeno 5 volte più alta di quella per via sottocutanea di 1 mg. Se la perdita di peso è un obiettivo della terapia, la dose orale potrebbe essere superiore di un fattore 10, probabilmente più vicina a un fattore 15 in base ai risultati della Fase III, con il rischio che il farmaco risulti significativamente più costoso.

In questo caso la penetrazione nel mercato potrebbe dipendere dalla disponibilità del rimborso assicurativo e dal prezzo che l’azienda sarà in grado di proporre.

Ossintomoduline (OPK-88003)
Sono una nuova classe di farmaci il cui candidato in fase più avanzata di sviluppo clinico, OPK-88003 della multinazionale americana Opko Health, è entrato di recente in uno studio di Fase IIb che ha arruolato lo scorso marzo il primo paziente.
Attualmente sono 12 i candidati coinvolti in varie sperimentazioni.

Le ossintomoduline sono contemporaneamente agonisti GLP-1 come la semaglutide e agonisti del recettore del glucagone, l'ormone con azione opposta all'insulina. Invece di trasformare il glucosio in lunghe catene di carboidrati, trasforma quest’ultime in glucosio. E l’interazione di questi farmaci con i recettori del glucagone ne impedisce l’azione.

Le ossintomoduline sono prodotte naturalmente dalle cellule del rivestimento gastrico e sono anche in grado di legarsi ai recettori GLP-1. La speranza è che, grazie a questa doppia interazione recettoriale, possano dimostrarsi qualitativamente migliori degli agonisti del solo GLP-1.

Il precedente studio di Fase II ha arruolato 420 pazienti per 12 settimane con un'estensione in aperto. I risultati con la dose più alta, 50 mg, hanno mostrato una diminuzione fino all'1,4% nei livelli di HbA1c e una maggiore perdita di peso rispetto a exenatide, un agonista GLP-1.

Ma anche questi farmaci potrebbero dover affrontare lo stesso problema di costo già citato per la semaglutide orale. La dose efficace sembra essere significativamente più alta di 1 mg di semaglutide iniettiva.

Insulina orale
Oramed Pharmaceuticals ha annunciato recentemente che sta avviando uno studio di Fase IIb sul suo candidato insulina orale ORMD-0801 in 240 pazienti con diabete di tipo 2 naïve all'insulina.

L’endpoint primario sarà la riduzione di HbA1c al 7% dopo 90 giorni di trattamento e si tratterà del primo test clinico per una insulina per via orale.
Bisognerà vedere se il farmaco riuscirà ad abbassare la HbA1c al di sotto del 7%, risultato necessario per procedere con i trial di Fase III, e soprattutto i dosaggi necessari per raggiungere quell’obiettivo.

Un precedente studio di Fase II utilizzava dosi da 16 mg e 24 mg come comparatori attivi per ridurre la glicemia notturna. Si tratta di quantità decisamente superiori a quelle richieste con l'insulina iniettabile, che viene misurata in unità internazionali piuttosto che in milligrammi. Facendo le dovute comparazioni, in un paziente di 80 chili di peso una dose da 16 mg è circa 10 volte più alta della quantità di insulina richiesta per via iniettiva, per compensare il fatto che gran parte dell'insulina viene distrutta nel tratto gastrointestinale.

Ci sono quindi ancora molte incognite, ma questi candidati hanno il potenziale per cambiare il modo in cui il diabete verrà trattato nel prossimo decennio. Oltre ai risultati, anche in questo caso molto dipenderà dal costo della terapia.

ITCA-650
Itca-650 è un impianto osmotico subdermico che fornisce un rilascio continuo di exenatide, sviluppato dalla biotech statunitense Intarcia Therapeutics per il trattamento del diabete di tipo 2. Il dispositivo fornisce con continuità una dose di attacco costante di exenatide per i primi 3 mesi, seguita da dosi di mantenimento per in successivi 6 mesi.

Exenatide è un agonista GLP-1 attualmente in commercio come terapia auto-iniettiva per il diabete di tipo 2, in versioni da due volte al giorno e una volta alla settimana. Se approvato, ITCA-650 sarà l'unica terapia GLP-1 non iniettiva da somministrare solo due volte l'anno. I medici dovranno necessariamente essere addestrati per inserire e rimuovere il dispositivo.

Il suo programma clinico FREEDOM di Fase III è iniziato nel febbraio 2013 e consisteva di quattro studi che hanno arruolato oltre 5.000 pazienti.
ITCA 650 ha ridotto significativamente l'HbA1c e il peso rispetto al placebo ed è stato ben tollerato in pazienti con diabete di tipo 2 non controllato con farmaci antidiabetici orali.


Nello studio CVOT (Cardiovascular Outcome Trial), completato nell'aprile 2016, ha raggiunto il suo endpoint primario di sicurezza cardiovascolare.

La richiesta di approvazione è stata accettata dalla Fda nel febbraio 2017, ma a settembre 2017 ha emesso una “complete response letter” con richiesta di ulteriore documentazione. L’azienda non prevede di condurre nuove sperimentazioni e conta di procedere dopo avere ottemperato alle richieste legate agli aspetti produttivi.

Gli endocrinologi consultati in merito a ITCA-650 ritengono che il dispositivo abbia ridotto significativamente la frequenza di dosaggio rispetto alle attuali terapie e che questo gli conferisca un grosso vantaggio.
Hanno infatti valutato il miglior programma di dosaggio come un fattore chiave in grado di influenzare la loro prescrizione di ITCA-650 rispetto agli agonisti GLP-1 esistenti.

Non pochi medici hanno però riferito di non essere intenzionati a utilizzarlo perché contiene exenatide e non un farmaco innovativo, non ritenendo un elemento sufficiente l’originalità del sistema di rilascio del principio attivo.

Bibliografia per ITCA-650

Rosenstock J et al. Efficacy and Safety of ITCA 650, a Novel Drug-Device GLP-1 Receptor Agonist, in Type 2 Diabetes Uncontrolled With Oral Antidiabetes Drugs: The FREEDOM-1 Trial.
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