Diabete - Endocrinologia

Diabete, al via la fase III per la somministrazione orale di semaglutide

Per il controllo glicemico e la perdita di peso, la somministrazione orale una volta al giorno di semaglutide funziona proprio come la formulazione iniettabile una volta a settimana. Sono le conclusioni di un trial di fase II randomizzato a gruppi paralleli, pubblicato su JAMA, in cui si evidenzia che tra i pazienti con diabete di tipo 2, semaglutide orale ha determinato un migliore controllo glicemico rispetto al placebo in 26 settimane di trattamento.

Per il controllo glicemico e la perdita di peso, la somministrazione orale una volta al giorno di semaglutide funziona proprio come la formulazione iniettabile una volta a settimana. Sono le conclusioni di un trial di fase II randomizzato a gruppi paralleli, pubblicato su JAMA, in cui si evidenzia che tra i pazienti con diabete di tipo 2, semaglutide orale ha determinato un migliore controllo glicemico rispetto al placebo in 26 settimane di trattamento.

“Questi risultati supportano gli studi di fase III che saranno condotti per valutare i risultati clinici a lungo termine, oltre alla sicurezza” ha annunciato soddisfatta Melanie Davies, della University of Leicester Diabetes Research Center nel Regno Unito, che insieme ai suoi colleghi ha condotto lo studio.

L’antidiabetico semaglutide, un agonista del recettore del GLP-1, riduce l'iperglicemia aumentando l'insulina e diminuendo la secrezione di glucagone in maniera glucosio-dipendente. “Ad oggi per questa classe di farmaci sono state approvate diverse formulazioni iniettabili”, hanno spiegato gli autori che sono fermamente convinti che la formulazione orale di semaglutide potrebbe migliorare l'accettazione e l'aderenza rispetto a quella iniettabile.

Semaglutide orale vs placebo e vs la formulazione iniettabile
Lo studio di fase II è stato condotto per confrontare gli effetti del semaglutide orale giornaliero verso il placebo e il semaglutide iniettato settimanalmente per via sottocutanea sul controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 2.

A tale scopo i ricercatori hanno randomizzato 632 pazienti con diabete di tipo 2 e controllo glicemico non adeguato per 26 settimane a ricevere semaglutide una volta al giorno per via orale in gruppi con dosi diverse e con aumento della dose, o placebo per via orale, o semaglutide una volta alla settimana iniettato per via sottocutanea. I pazienti che hanno completato il trial erano 583 ed avevano in media 51 anni, peso corporeo di 92,3 kg, IMC di 31,7 e una durata del diabete di 6,3 anni.

I pazienti, trattati per 26 settimane, hanno ricevuto 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg attraverso la “dose escalation” standard o rapida di semaglutide orale giornaliera, placebo orale o 1,0 mg di semaglutide iniettabile una volta a settimana.

L’end point primario del trial era il cambiamento dell’emoglobina glicata (HbA1c) dal basale fino alla fine del trattamento, mentre gli end point secondari includevano i cambiamenti relativi al peso corporeo e agli eventi avversi.

Nei pazienti diabetici non adeguatamente controllati, l’HbA1c è diminuita dallo 0,7% all'1,9% dopo 26 settimane di trattamento con semaglutide orale, a seconda della dose; l’HbA1c nei pazienti che ricevevano l’iniezione di semaglutide era dell’1,9% e dello 0,3% per il gruppo placebo (p <0,001 per entrambi i farmaci rispetto al placebo); la riduzione data da semaglutide orale è stata significativamente maggiore rispetto al placebo.

A partire da un livello medio di HbA1c di 7,9% al basale, dal 44% dei pazienti appartenenti al gruppo ricevente 2,5 mg di semaglutide orale al 90% del gruppo con un’intensificazione standard di 40 mg, hanno raggiunto l’obiettivo di un’HbA1c < 7% rispetto al 93% dei pazienti trattati con semaglutide iniettabile e al 28% di quelli trattati con placebo (p <0,001 per entrambi i farmaci rispetto al placebo).

Le riduzioni del peso corporeo sono state maggiori con l’antidiabetico orale (da -2,1 kg per la dose più bassa a -6,9 kg per la dose più alta) e sottocutaneo (-6,4 kg) rispetto al placebo (-1,2 kg) (p <0,001 per entrambi i farmaci rispetto al placebo, ma a partire da 10 mg per semaglutide orale).

Gli eventi avversi sono stati riportati dal 63% all'86% dei pazienti dei gruppi trattati con semaglutide orale, dall’81% dei pazienti trattati con l’iniezione di semaglutide e dal 68% dei pazienti appartenenti al gruppo placebo; gli eventi più comuni sono stati quelli gastrointestinali di gravità da lieve a moderata.

Pur essendo dati incoraggianti, gli stessi autori hanno ammesso la grande limitazione del trial e cioè la breve durata, “Aumentare la durata dello studio servirà a fornire ulteriori informazioni sulla sicurezza ed efficacia del semaglutide orale a lungo termine. Una durata più lunga dello studio potrebbe dimostrare la riduzione massima dell’HbA1c e del peso nei pazienti in terapia con le dosi più alte del semaglutide” hanno commentato gli autori.

Per molti pazienti, che eviterebbero volentieri l’iniezione settimanale, la somministrazione giornaliera di semaglutide orale risulterebbe un’importante opzione terapeutica. Restiamo in attesa dei dati di fase III.

Tecnologia alla base della formulazione orale
La formulazione orale di semaglutide viene fornita in una formulazione in compresse con SNAC, un eccipiente assorbimento di miglioramento incluso nel Eligen® Carrier Concept. La tecnologia Eligen® è concessa in licenza da Emisphere Technologies, Inc.

Per superare la degradazione gastrointestinale e gli ostacoli relativi all’assorbimento, Novo Nordisk ha sviluppato la compressa di semaglutide in collaborazione con Emisphere Technologies e Merrion Pharmaceuticals. Queste aziende forniscono rivestimenti e vettori, per proteggere i peptidi contro la degradazione digestiva, e amplificatori dell’assorbimento; gli amplificatori della Merrion hanno come obiettivo l’aumento dell’assorbimento nel duodeno, mentre quelli dell’Emisphere hanno come obiettivo l’aumento nel tratto gastrointestinale, in particolare nell’ampia superficie del piccolo intestino. Questi amplificatori massimizzano l'assorbimento, riducendo la quantità dell’analogo del GLP-1 necessaria per il trattamento.

Il programma dik studi di Fase III
Il programma di sviluppo di Fase III con semaglutide orale in monosomministrazione giornaliera prende il nome di PIONEERS. Si compone di sette studi che arruoleranno circa 8000 persone affette da diabete di tipo 2, sei trial disegnati per valutare l'efficacia e la sicurezza della formulazione orale del prodotto e uno che studierà la sapete cardiovascolare di semaglutide. Il primo studio dovrebbe avere inizio nel primo trimestre del 2016.

Davies M. et al. Effect of Oral Semaglutide Compared With Placebo and Subcutaneous Semaglutide on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. A Randomized Clinical Trial
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