Diabete - Endocrinologia

Diabete, canakinumab non previene l'insorgenza della malattia nei pazienti con pre-diabete

Nuovi risultati dello studio CANTOS mostrano che nessuna delle tre dosi di canakinumab testate è risultata in grado di ridurre l'insorgenza di nuovi casi di diabete nei pazienti con pre-diabete, e ha mostrato una diminuzione significativa solo temporanea dei livelli di emoglobina A1c (HbA1c).

Nuovi risultati dello studio CANTOS mostrano che nessuna delle tre dosi di canakinumab testate è risultata in grado di ridurre l’insorgenza di nuovi casi di diabete nei pazienti con pre-diabete, e ha mostrato una diminuzione significativa solo temporanea dei livelli di emoglobina A1c (HbA1c).

E’ quanto emerge da una relazione presentata al congresso annuale dell'American College of Cardiology (ACC) a Orlando, Florida e pubblicata contemporaneamente sul Journal of the American College of Cardiology.

La scorsa estate lo studio CANTOS era stato presentato al congresso dell’ESC dove aveva destato enorme impressione per la dimostrazione che canakinunab, un anticorpo monoclonale anti  IL-1 fino ad allora usato solo per rarissime malattie infiammatorie, aveva ridotto l’incidenza di infarti in soggetti a rischio cardiovascolare non adeguatamente controllati con le statine.

Nello studio CANTOS è stata osservata una riduzione del 15% dei reinfarti e del 30% del numero di pazienti che hanno richiesto una angioplastica. Tutto questo è stato ottenuto senza modificare i livelli di colesterolo ma semplicemente abbassando la risposta infiammatoria.

Lo studio CANTOS (Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcomes Study) ha randomizzato 10.061 pazienti, con precedente infarto del miocardio (IM) e proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) ≥2 mg/L, a placebo o canakinumab a dosi di 50 mg, 150 mg o 300 mg per via sottocutanea una volta ogni tre mesi.

Dei pazienti reclutati, 4057 avevano il diabete al basale, 4960 il prediabete e 1044 avevano livelli normali di glucosio.

Oltre a testare gli effetti di canakinumab sugli eventi cardiovascolari maggiori in pazienti con e senza diabete al basale, in un'analisi pre-specificata è stato verificato se canakinumab avesse ridotto il rischio di casi diabete di tipo 2 di nuova insorgenza tra i pazienti con pre-diabete, definito dal protocollo, all'inizio dello studio.

Nessuna azione sulla progressione del diabete
I nuovi risultati, pubblicati sul Journal of the American College of Cardiology, hanno mostrato che il rischio per l'endpoint primario cardiovascolare (CV), un dato composto da infarto del miocardio (IM) non fatale, ictus non fatale o morte CV, era simile per tutte le dosi di canakinumab vs placebo tra i pazienti con diabete, prediabete e glucosio normale al basale (HR, 0,90, 0,86 e 0,81, rispettivamente), senza evidenza significativa di eterogeneità (p=0,86).

Nei pazienti con prediabete al basale i tassi di incidenza del diabete di nuova insorgenza per 100 persone-anno si sono dimostrati simili tra canakinumab 50 mg, 150 mg e 300 mg e placebo (4,24, 4,35, 4,12 e 4,20, rispettivamente; p>0,70).

Da notare che i pazienti con prediabete trattati con canakinumab hanno evidenziato una significativa riduzione dei livelli di emoglobina A1c (HbA1c) per i primi 6-9 mesi, ma la riduzione si è attenuata nel tempo. Un modello simile, anche se non significativo, è stato osservato in pazienti con diabete al basale.

«È un mistero il motivo per cui questo si è verificato», ma è un modello già visto anche con altri tipi di terapia del diabete, tra cui metformina più esercizio nel Diabetes Prevention Program, ha detto l’autore principale, Brendan Everett, del Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.

«Mi fa pensare che ci sia un altro processo biologico più ampio, multifattoriale, che continua a trovare nuove energie col passare del tempo. Siamo stati in grado di ritardare il processo solo brevemente, almeno in termini di livelli di emoglobina A1c, ma alla fine non è stato sufficiente per prevenire ulteriori progressi e della malattia», ha commentato.

Un percorso infiammatorio diverso o alternativo per il diabete
Le concentrazioni basali dei biomarcatori infiammatori, hs-CRP e IL-6, hanno previsto in modo significativo il diabete di nuova insorgenza tra i soggetti senza diabete all'ingresso nello studio, anche dopo aggiustamento multivariabile. Dopo ulteriori aggiustamenti per il basale di HbA1c, IL-6 è rimasto un fattore predittivo significativo.

I pazienti con prediabete, dopo la prima dose di canakinumab 50 mg, 150 mg e 300 mg, presentavano significative riduzioni dose-dipendenti nella hsCRP (-49,2%, -61,5% e -67,1%, rispettivamente) e nella IL-6 (-25,7%, -37,4% e -43,4%, rispettivamente).

Nonostante questo e le prime riduzioni di HbA1c, un'analisi di sensibilità non ha trovato alcuna evidenza statisticamente significativa che canakinumab prevenga lo sviluppo del diabete nei pazienti con prediabete al basale.

John Jarcho, sempre del Brigham and Women's Hospital, ha dichiarato che canakinumab sembrava essere "una buona scommessa" per prevenire la progressione del prediabete, perché ci sono evidenze a supporto. «È sconcertante che il risultato sia negativo e significa che c'è un diverso percorso infiammatorio che contribuisce alla malattia, diverso da quello inibito da canakinumab, o che l'infiammazione non è causale, è un epifenomeno», ha affermato.

Canakinumab nella malattia renale cronica (CKD)
Una sottoanalisi separata si è concentrata sui pazienti con insufficienza renale cronica moderata, un gruppo con esperienza di aterosclerosi accelerata e con un rischio maggiore di esiti negativi. Tuttavia, il meccanismo per questo rischio rimane incerto e, di conseguenza, le terapie per ridurre la morte per MI e CV nella popolazione CKD sono limitate, ha spiegato il principale ricercatore dello studio CANTOS, Paul Ridker, del Brigham and Women's Hospital.

I ricercatori hanno ipotizzato che il canakinumab possa essere utile in pazienti con insufficienza renale cronica, alla luce delle ricerche che suggeriscono che i processi correlati al danno e alla riparazione renale inducano cambiamenti nell'immunità innata e adattativa, compreso un aumento della funzione dell’inflammasoma NLRP3, con conseguente attivazione della IL-1β.

La sottoanalisi ha coinvolto 1875 pazienti con CKD moderata (stadio 3, tasso di filtrazione glomerulare stimato [eGFR] di 30-60 mL/min/1,73 m2) e 8184 pazienti con funzione renale normale.
Canakinumab ha ridotto i principali eventi avversi CV del 18% in pazienti con CKD moderata (HR, 0,82, IC 95%, 0,68 - 1,00, p=0,05) e del 14% in quelli con funzione renale normale (HR, 0,86; 95 % CI, 0,77 - 0,97; p=0,015), senza evidenza significativa di eterogeneità, ha detto Ridker.

I migliori responders, che durante il trattamento avevano una hsCRP inferiore a 2 mg/L, hanno tuttavia avuto una riduzione del 31% nei principali eventi CV (p=0.004), una riduzione del 34% nella mortalità CV (p=0.02) e una riduzione del 24% nella mortalità per tutte le cause (p=0.05).

Canakinumab non presentava benefici clinicamente significativi o danni sostanziali rispetto agli eventi avversi renali, come la progressione della microalbuminuria, il declino dell'eGFR o la necessità di dialisi, ma lo studio non ha arruolato pazienti con eGFR tra 15 e 30 ml/min/1,73 m2, ha fatto notare Ridker.

«Andando avanti, sarà importante estendere questi dati e testare l'efficacia di canakinumab in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale o sottoposti a dialisi», ha detto. «In questo caso hsCRP e IL-6 sono potenti predittori di rischio, mentre il colesterolo LDL non lo è, e la dialisi è una dei pochi contesti in cui la riduzione delle LDL con le statine non è stata molto efficace».


American College of Cardiology (ACC) 2018 Annual Scientific Session. Presentation 408-10. Presented March 12, 2018.

Everett BM et al. Anti-Inflammatory Therapy with Canakinumab for the Prevention and Management of Diabetes. J Am Coll Cardiol. Published online March 12, 2018.

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