Diabete - Endocrinologia

Diabete di tipo 1 di nuova insorgenza, baricitinib aiuta a preservare la funzione delle cellule beta. Studio su NEJM

Nei bambini e nei giovani adulti affetti da diabete di tipo 1 di recente insorgenza l'inibitore della Janus chinasi baricitinib ha contribuito a preservare la capacità delle cellule beta di secernere insulina, come emerso dai risultati dello studio di fase II BANDIT pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM).

Nei bambini e nei giovani adulti affetti da diabete di tipo 1 di recente insorgenza l’inibitore della Janus chinasi baricitinib ha contribuito a preservare la capacità delle cellule beta di secernere insulina, come emerso dai risultati dello studio di fase II BANDIT pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM).

Il passaggio dalla gestione dei sintomi al trattamento modificante la malattia ha trasformato gli esiti di molte patologie autoimmuni, tuttavia le endocrinopatie autoimmuni, compreso il diabete di tipo 1, continuano a essere trattate con la terapia ormonale sostitutiva dopo un danno irreversibile agli organi. La gestione del diabete di tipo 1 con la somministrazione di insulina comporta un elevato carico terapeutico e non allevia completamente i rischi di complicanze legate al diabete e di decesso prematuro. Le ricerche hanno fornito chiare evidenze che preservare la funzione residua delle cellule β dopo la diagnosi della malattia riduce la necessità di insulina esogena ed è associata alla protezione dalle complicanze vascolari e dall'ipoglicemia grave.

Le cellule T CD8+ autoreattive nel diabete di tipo 1 si legano e vengono attivate dal peptide autoantigenico legato alle molecole HLA di classe I sulla superficie delle cellule β, portando al rilascio di perforina e granzimi che provocano la morte delle cellule β. «Abbiamo dimostrato che l'interazione tra le cellule T CD8+ e le molecole HLA di classe I richiede molecole di segnalazione intracellulare associate alla Janus chinasi (JAK)» hanno spiegato gli autori.

Potenziale ruolo della JAK inibizione per modificare la malattia 
Gli inibitori della Janus chinasi bloccano la segnalazione delle citochine e si sono rivelati efficaci trattamenti modificanti la malattia per diverse condizioni autoimmuni.

«Gli inibitori delle isoforme JAK1 e JAK2 compromettono l'espressione del complesso maggiore di istocompatibilità di classe I indotto dalle citochine nelle isole in coltura e nelle cellule insulari, compromettono l'attivazione delle cellule T CD8+ e bloccano la formazione di sinapsi immunitarie tra le cellule β e le cellule T CD8+ per prevenire la morte delle cellule β» hanno aggiunto. «Inoltre, l'attivazione di mutazioni nel trasduttore di segnale e nell'attivatore della trascrizione (STAT) 110 e nelle molecole di segnalazione STAT311 a valle delle JAK sono associate allo sviluppo del diabete autoimmune».

Baricitinib, un inibitore di JAK1 e JAK2, è usato per trattare l'artrite reumatoide e l'alopecia areata, e altre molecole di questa classe trattare malattie come l'artrite giovanile e la malattia infiammatoria intestinale. Considerati i dati preclinici provenienti dalle analisi di topi diabetici non obesi e data l’efficacia dei JAK inibitori in altre malattie autoimmuni, l’obiettivo dei ricercatori era valutare la possibilità che baricitinib potesse preservare la funzione delle cellule β e migliorare le misure metaboliche nei pazienti con diabete di tipo 1 di nuova insorgenza.

Uno studio su bambini e giovani adulti con diagnosi recente di diabete
Nel presente studio di fase II, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, 91 pazienti di età compresa tra 10 e 30 anni e diabete di tipo 1 diagnosticato nei 100 giorni precedenti al trattamento sono stati assegnati a ricevere per via orale una volta al giorno baricitinib 4 mg oppure placebo per 48 settimane.

L'endpoint primario era il livello medio di peptide C alla settimana 48, determinato dall'area sotto la curva concentrazione-tempo durante un test di 2 ore di tolleranza al pasto misto. Gli endpoint secondari includevano la variazione rispetto al basale del livello di emoglobina glicata, la dose giornaliera di insulina e le misure del controllo glicemico valutate tramite un dispositivo CGM di monitoraggio continuo del glucosio.

Baricitinib ha preservato la funzione delle cellule beta
Alla settimana 48 la mediana del livello medio di peptide C stimolato con pasto misto era di 0,65 nmol/l/min (intervallo inter quartile da 0,31 a 0,82) nel gruppo baricitinib e 0,43 nmol/l/min (intervallo interquartile da 0,13 a 0,63) nel gruppo placebo (P=0,001).

La dose media giornaliera di insulina a 48 settimane è stata di 0,41 U/kg di peso corporeo/die nel gruppo baricitinib e di 0,52 nel gruppo placebo, mentre i livelli di emoglobina glicata erano simili nei due gruppi. Tuttavia, il coefficiente medio di variazione del livello di glucosio a 48 settimane, misurato mediante CGM, è stato del 29,6% nel gruppo attivo e del 33,8% con il placebo. La frequenza e la gravità degli eventi avversi erano simili nei due gruppi, con nessun effetto collaterale grave attribuito al farmaco o al placebo.

In sostanza, il trattamento con baricitinib per 48 settimane ha preservato la capacità delle cellule β di secernere insulina nei bambini e nei giovani adulti con diabete di tipo 1 di recente insorgenza. La dimensione dell’effetto di baricitinib sul livello medio di peptide C era simile a quella ottenuta con interventi come teplizumab, globulina antitimocitaria a basso dosaggio e golimumab, che sono attualmente considerati le terapie modificanti la malattia più efficaci nei pazienti con diabete di tipo 1, hanno osservato i ricercatori.

 A differenza di questi agenti, che richiedono un'infusione endovenosa o un'iniezione sottocutanea, l'effetto di baricitinib è stato raggiunto con l’assunzione quotidiana di una sola compressa, che in questo piccolo studio sembrava causare eventi avversi in una bassa percentuale di pazienti.

«Inoltre i risultati suggeriscono che baricitinib ha migliorato le misure valutate con l’uso del CGM che, come dimostrato in precedenza, peggiorano progressivamente dallo stadio 1 allo stadio 3 del diabete di tipo 1 e che, come suggerito, sarebbero predittive delle complicanze del diabete e correlate con la qualità della vita nei pazienti con diabete di tipo 1 di lunga durata» hanno aggiunto. «I nostri risultati rafforzano la tesi a favore dell’uso del monitoraggio continuo del glucosio per valutare gli esiti dell’immunoterapia nei pazienti con diabete di tipo 1».

Referenze

Michaela Waibel et al. Baricitinib and β-Cell Function in Patients with New-Onset Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 7;389(23):2140-2150.

Leggi