Diabete

Diabete di tipo 2, albiglutide riduce i principali eventi cardiovascolari, ma non la morte cardiovascolare #EASD

Nei pazienti con diabete di tipo 2 con malattia cardiovascolare, l'agonista GLP-1 albiglutide ha ridotto significativamente i principali eventi avversi cardiovascolari rispetto al placebo senza problemi di sicurezza aggiuntivi. Sono i risultati di HARMONY, l'ultimo studio di outcome cardiovascolare post-approvazione per il farmaco presentati al congresso annuale della European Association for the Study of Diabetes (EASD) di Berlino e pubblicati contemporaneamente su Lancet.

Nei pazienti con diabete di tipo 2 con malattia cardiovascolare, l’agonista GLP-1 albiglutide ha ridotto significativamente i principali eventi avversi cardiovascolari rispetto al placebo senza problemi di sicurezza aggiuntivi. Sono i risultati di HARMONY, l’ultimo studio di outcome cardiovascolare post-approvazione per il farmaco presentati al congresso annuale della European Association for the Study of Diabetes (EASD) di Berlino e pubblicati contemporaneamente su Lancet.

«Questi risultati si aggiungono all’evidenza che alcuni agonisti del recettore GLP-1 riducono gli eventi cardiovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2», ha commentato il presidente della sessione Stefano Del Prato, dell’Università di Pisa.

«In sintesi, per quanto riguarda i risultati relativi al diabete, possiamo dire che il trattamento con albiglutide in aggiunta alla terapia antidiabetica standard è stato associato a un miglior controllo glicemico, con una modesta perdita di peso, con ridotta necessità di iniziazione all’insulina, con un minor rischio di ipoglicemia grave e nessun eccesso di eventi microvascolari clinicamente importanti, cioè renali e oculari».

Lawrence Leiter, del St. Michael's Hospital, Università di Toronto, Ontario, Canada ha affermato che «HARMONY avvalora ulteriormente l’utilità dei GLP-1 agonisti nella strategia globale per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari nel diabete di tipo 2, come raccomandato nelle recenti linee guida cardiologiche e sul diabete».

Nessuna riduzione della morte cardiovascolare
Lo studio clinico HARMONY Outcomes, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo ha coinvolto in totale 9.463 pazienti con diabete di tipo 2 provenienti da 610 siti in 28 paesi, assegnati in modo casuale a ricevere una iniezione sottocutanea una volta alla settimana di albiglutide 30-50 mg (n=4.731) o una di placebo (n=4.732) in aggiunta alla terapia standard.

Dopo un follow-up mediano di 1,6 anni, nella riduzione dell’outcome primario composito definito come morte cardiovascolare, infarto del miocardio e ictus (MACE), albiglutide si è dimostrato superiore al placebo (non inferiorità p<0,0001, superiorità p=0,0006). Un’analisi più dettagliata ha evidenziato che questo risultato è stato determinato da una diminuzione dell’infarto miocardico fatale e non fatale, piuttosto che da una riduzione dell'ictus o della morte cardiovascolare.

Riguardo agli endpoint secondari, con albiglutide c’è stata una riduzione significativa degli eventi MACE o di rivascolarizzazione urgente rispetto a placebo (p<0,001), ma non per la morte cardiovascolare, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e morte per tutte le cause.

Nel loro articolo su Lancet, i ricercatori riconoscono: «Non abbiamo osservato una significativa riduzione della morte per cause cardiovascolari, come è invece successo con liraglutide nello studio LEADER. La durata mediana del follow-up nel nostro studio è stata tuttavia decisamente più breve rispetto ai 3,8 anni dello studio LEADER, e potrebbe essere che un effetto sulla morte per cause cardiovascolari richieda un tempo aggiuntivo per manifestarsi».

Riduzione del peso inferiore rispetto ad altri agonisti GLP-1
Presentando gli esiti metabolici, Del Prato ha affermato che nel complesso l'endpoint composito del livello di HbA1c alla visita finale era ≤ 7%, non vi erano gravi episodi ipoglicemici e che albiglutide comportava un aumento di peso <5% significativamente più frequente rispetto a placebo (26,0% vs 15,1%, p<0,001).

Rispetto ad altri GLP-1 agonisti, albiglutide ha ridotto il peso in misura minore: dopo 8 mesi la perdita di peso è stata significativa ma relativamente piccola rispetto al placebo, pari a soli 0,66 kg (p<0,001), un divario che si è ridotto dopo 16 mesi e non è risultato significativo alla valutazione finale.

David Matthews dell'Università di Oxford ha sottolineato che nella sperimentazione attuale i pazienti non hanno raggiunto la perdita di peso osservata in studi precedenti con agonisti GLP-1 come semaglutide, fatto che nei diversi farmaci della classe potrebbe dipendere dai differenti effetti correlati alla barriera emato-encefalica. Ciò significa, ha aggiunto, che albiglutide potrebbe essere utile nei pazienti per i quali la perdita di peso non è necessaria, come nel caso di molti soggetti giovani con diabete di tipo 1.

Tuttavia, albiglutide è stato associato a una significativa riduzione del tempo al primo evento microvascolare clinicamente importante, con un rapporto di rischio vs placebo di 0,66 (p=0,055), legato principalmente a una sostanziale riduzione degli eventi di retinopatia diabetica.

In termini di sicurezza non c'è stata differenza generale nella percentuale di eventi avversi gravi tra i pazienti trattati con albiglutide e quelli che hanno ricevuto placebo (19,8% vs 21,7%).

Albiglutide di nuovo disponibile?
In un commento di accompagnamento all'articolo di Lancet, Marion Mafham e David Preiss dell’Università di Oxford, fanno notare che il «peso crescente delle evidenze a sostegno dei GLP-1 agonisti nei pazienti con diabete e malattie cardiovascolari dovrebbe riflettersi nelle linee guida internazionali». E concludono che «dato il chiaro beneficio cardiovascolare osservato con albiglutide nello studio, GSK dovrebbe riconsiderare la possibilità di renderlo disponibile ai pazienti».

GlaxoSmithKline ha infatti cessato tutte le attività di produzione e vendita di albiglutide nel 2017 ma si è impegnata a proseguire con HARMONY fino alla sua conclusione. In seguito ai risultati, l’azienda ha annunciato in un comunicato stampa che continuerà a cercare un modo per rendere il farmaco disponibile per i pazienti attraverso un'altra società.

Bibliografia

Hernandez AF et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. The Lancet. Published: October 02, 2018.

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