Diabete - Endocrinologia

Diabete di tipo 2, arrivano le twincretine, con azione su GIP/GLP-1. Studio su The Lancet #EASD

Nei pazienti con diabete di tipo 2, l'uso di un agonista del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e di un agonista del glucagon-like peptide 1 (GLP-1), combinati in un singolo farmaco (LY3298176) soprannominato "twincretina", ha mostrato riduzioni medie della HbA1c fino al 2,4% e una perdita di peso fino a 11,3 kg. Il farmaco è stato sviluppato da Eli Lilly.

Nei pazienti con diabete di tipo 2, l’uso di un agonista del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e di un agonista del glucagon-like peptide 1 (GLP-1), combinati in un singolo farmaco (LY3298176) soprannominato "twincretina", ha mostrato riduzioni medie della HbA1c fino al 2,4% e una perdita di peso fino a 11,3 kg. Il farmaco è stato sviluppato da Eli Lilly.

Sono i risultati a sei mesi di uno studio di fase IIb presentato al congresso annuale dell’European Association for the Study of Diabetes (EASD) di Berlino e pubblicato contemporaneamente su Lancet.

Le incretine sono ormoni prodotti da alcune cellule presenti nell’intestino in occasione di un pasto. Le più importanti sono il GLP-1 e il GIP che hanno l’effetto di promuovere, in modo glucosio dipendente, il rilascio dell’insulina da parte delle cellule beta del pancreas. Il GLP-1 inoltre, in combinazione con l’aumento dei livelli di insulina, riduce la secrezione di glucagone da parte delle cellule alfa pancreatiche. Durante il pasto l’aumento dei livelli di incretine aiuta a rilasciare una quota maggiore di insulina e a produrre meno glucagone, ottenendo un migliore controllo della glicemia.

«Questi risultati non hanno precedenti e le impressionanti riduzioni della glicemia e del peso corporeo che abbiamo osservato possono portare a una nuova opzione terapeutica per le persone con diabete di tipo 2», ha osservato il ricercatore principale, Juan Pablo Frias, del National Research Institute di Los Angeles.

Gli effetti clinicamente significativi sulla riduzione del glucosio plasmatico e sulla perdita di peso della doppia stimolazione del recettore GIP/GLP-1, confrontati con il GLP-1 agonista dulaglutide, uno dei comparatori dello studio, suggeriscono «il suo potenziale per ottenere maggiori effetti metabolici rispetto alla stimolazione selettiva del recettore GLP-1, in particolare per la riduzione del peso», scrivono Frias e colleghi nel loro articolo.

«Nella mia esperienza di investigatore e clinico non ho mai visto questo livello di riduzione glicemica in una tale percentuale di pazienti, come anche questo livello di perdita di peso, che è sicuramente più alto che con dulaglutide» hanno aggiunto, affermando che «questa combinazione ha il potenziale per essere un trattamento molto promettente per il diabete di tipo 2 in futuro».

Uno studio vs dulaglutide e placebo
Lo studio randomizzato in doppio cieco di fase IIb è stato condotto in 47 siti tra Europa e Stati Uniti. I partecipanti avevano un'età compresa tra 18 e 75 anni, un indice di massa corporea (BMI) di 23-50 kg/m2, HbA1c del 7,0-10,5%, diabete di tipo 2 per almeno 6 mesi non adeguatamente controllato con la dieta e l'esercizio fisico da soli o con terapia con metformina stabile per almeno 3 mesi. In totale hanno completato lo studio 283 pazienti.

L'obiettivo principale era misurare l'effetto dose-risposta sulla HbA1c di LY3298176 rispetto a placebo dopo 26 settimane. Il doppio agonista è stato somministrato per via sottocutanea (SC) una volta alla settimana a una di quattro dosi (1, 5, 10 o 15 mg) e confrontato con placebo e dulaglutide 1,5 mg/settimana SC. Il trattamento è continuato per un periodo di 26 settimane, con un follow-up di sicurezza di 4 settimane.

Notevoli riduzioni dell’emoglobina glicata
Secondo i risultati durante il trattamento, con LY3298176 la HbA1c variava dal -1,6% con la dose di 5 mg a un massimo del -2,4% con 15 mg. A titolo di confronto, con dulaglutide la variazione era del -1,1% e dello 0,1% con placebo.

Le riduzioni di HbA1c più consistenti sono state ottenute ai dosaggi più elevati di LY3298176, con il 18% dei pazienti con 10 mg e il 30% con 15 mg che hanno raggiunto livelli di HbA1c inferiori al 5,7% (normoglicemia). Inoltre, fino al 90% dei soggetti ha raggiunto l'obiettivo glicemico raccomandato del 7% o meno.

Molto elevata anche la perdita di peso
Alla dose di 15 mg, dopo 26 settimane LY3298176 ha fatto registrare una riduzione media di peso di 11,3 kg (12% del peso corporeo), 8,6 kg in più rispetto a dulaglutide (2,7 kg), ha spiegato Frias, aggiungendo che «con le dosi da 10 a 15 mg, fino al 70% dei pazienti ha perso oltre il 5% del peso corporeo, il 40% ha perso oltre il 10% e il 25% ha perso oltre il 15%».

La maggior parte degli eventi avversi si è verificata con le dosi più elevate di LY3298176, ma senza effetti collaterali imprevisti o non già osservati con gli agonisti del GLP-1. I più comuni erano nausea, vomito e diarrea, e la maggior parte erano di intensità da lieve a moderata e di natura transitoria, spesso autolimitanti nel tempo.

La proporzione di pazienti con almeno un episodio di ipoglicemia era simile tra i pazienti con dosi di 10 mg e 15 mg di LY3298176 e dulaglutide. «È importante notare che dal punto di vista clinico non vi è stata ipoglicemia grave», ha detto Frias, aggiungendo che «gli effetti della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna erano simili a quelli osservati con dulaglutide».

Risultati molto promettenti ma è troppo presto
Le nuove scoperte con LY3298176 sottolineano nuovamente che «la strategia del co-agonismo doppio e triplo è promettente», affermano in un commento di accompagnamento, Michael Stumvoll, dell’Università di Lipsia, e Matthias Tschöp, dell’Helmholtz Institute for Metabolism, Monaco, Germania, che hanno soprannominato questi due co-agonisti "twincretine".

«Con tutta la dovuta cautela, che è appropriata quando si analizza uno studio della durata di sole 26 settimane, questo test è il prossimo passo logico verso la sostituzione dei mono-agonisti GLP-1 con gli agonisti doppi o forse tripli. Tuttavia, nonostante il piccolo ma significativo vantaggio competitivo di questa twincretina rispetto a un classico GLP-1 agonista, è troppo presto per qualsiasi conclusione o raccomandazione clinica di vasta portata», concludono.

Bibliografia

Frias JP et al. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet. Published online October 4, 2018.

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