Diabete

Diabete di tipo 2, bimagrumab favorisce la perdita di peso e migliora i parametri metabolici

L'anticorpo monoclonale umano bimagrumab ha fallito nel trattamento della malattia da deperimento muscolare, ma potrebbe essere un farmaco utile contro obesitÓ e diabete, visti i risultati di un trial clinico di fase II pubblicati sulla rivista JAMA Network Open.

L’anticorpo monoclonale umano bimagrumab ha fallito nel trattamento della malattia da deperimento muscolare, ma potrebbe essere un farmaco utile contro obesità e diabete, visti i risultati di un trial clinico di fase II pubblicati sulla rivista JAMA Network Open.

Legandosi al recettore dell'attivina di tipo II (ActRII), bimagrumab blocca le azioni dei ligandi che regolano negativamente la crescita del muscolo scheletrico. Il farmaco è stato originariamente sviluppato per trattare la miosite sporadica da corpi inclusi, una rara malattia da deperimento muscolare progressivo, ma non ha raggiunto l’endpoint primario in uno studio di fase II/III.

«L’anticorpo è stato progettato per indirizzare il recettore dell'attivina II sul muscolo scheletrico e, attraverso questo meccanismo, stimolare lo sviluppo muscolare. Una scoperta inaspettata nei primi studi sull'uomo è stata un effetto molto significativo sul tessuto adiposo e sulla sensibilità all'insulina» ha spiegato il primo autore dello studio Steven Heymsfield del Pennington Biomedical Research Center di Baton Rouge, in Louisiana. «Questo ha portato Novartis a commissionare l'attuale studio di fase II su pazienti con obesità e diabete».

Una nuova caratteristica di bimagrumab è l'aumento della massa magra e del muscolo scheletrico insieme alla perdita di peso, hanno scritto i ricercatori. «Diminuzioni della massa magra si osservano tipicamente con una dieta a basso contenuto calorico, parzialmente compensate solo quando il programma di perdita di peso include una prescrizione di esercizi di intensità moderata o alta. Un obiettivo importante del trattamento dell'obesità è che ci dovrebbe essere una perdita minima di tessuti magri e delle loro funzioni associate».

Uno nuovo studio con un diverso obiettivo
I 75 pazienti in sovrappeso o obesi con diabete di tipo 2 arruolati avevano al basale un indice di massa corporea medio di 32,9, livelli medi di HbA1c del 7,8% e età media di 60 anni. Circa la metà erano donne. Sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere un'infusione endovenosa di bimagrumab (10 mg/kg fino a 1.200 mg in soluzione di destrosio al 5%) o placebo (soluzione di destrosio al 5%). Il trattamento in doppio cieco è stato somministrato ogni 4 settimane per 48 settimane ed entrambi i gruppi hanno ricevuto una consulenza relativa a dieta ed esercizio fisico.

L'endpoint primario dello studio era la variazione media dal basale alla settimana 48 della massa grassa totale. Gli endpoint secondari includevano massa magra, circonferenza della vita, livello di HbA1c e variazioni del peso corporeo rispetto al basale. I pazienti in terapia antidiabetica sono stati esclusi dallo studio, ad eccezione di quelli che assumevano metformina o inibitori della dipeptidil peptidasi 4, in quanto considerati con effetto neutro sul peso.

Meno massa grassa, più massa magra e riduzione della HbA1c
I pazienti trattati con iniezioni mensili di bimagrumab hanno perso il 20,5% della massa grassa corporea totale nel corso di 48 settimane di trattamento. Al contempo la massa magra è aumentata del 3,6% e i livelli di emoglobina glicata (HbA1c) sono diminuiti dello 0,76%.

Invece nei soggetti sottoposti a placebo la massa grassa totale è aumentata dello 0,5%, la massa magra è diminuita dello 0,8% e l'HbA1c è scesa dello 0,04% (p=0,005 per HbA1c e p<0,001 per altri confronti).

La perdita di massa grassa e l'aumento di massa magra hanno portato a una riduzione netta del 6,5% del peso corporeo nei pazienti che hanno ricevuto bimagrumab, rispetto a un aumento di peso dello 0,8% in quanti hanno ricevuto il placebo (p<0,001).

«Se nei modelli animali il blocco anticorpale o lo knockout del recettore ActRII è accompagnato da un marcato aumento della massa muscolare scheletrica, questa ricerca conferma ed estende i report precedenti che mostrano come nell’uomo bimagrumab porti a una marcata perdita di massa grassa, un aumento della massa magra e un miglioramento in una serie di biomarcatori metabolici» hanno fatto presente i ricercatori. «Questi risultati suggeriscono il meccanismo d’azione del farmaco potrebbe fornire un nuovo approccio farmacologico per la gestione dei pazienti con diabete di tipo 2 che soffrono di obesità».

Gli eventi avversi sono stati segnalati da oltre l'80% dei soggetti di entrambi i gruppi e i più comuni con bimagrumab i sono stati diarrea lieve e spasmi muscolari. Nel complesso in cinque pazienti del gruppo bimagrumab e in nessuno del gruppo placebo si sono verificati otto eventi avversi che hanno portato all'interruzione dello studio: pancreatite (un paziente), infezione da Helicobacter pylori (un paziente), spasmi muscolari (due pazienti) e un aumento della lipasi sierica (riportata due volte in un paziente) insieme a dolore addominale superiore e colelitiasi.

I limiti dello studio includevano lo squilibrio di genere tra i gruppi di ricerca. Erano infatti 23 le donne randomizzate a bimagrumab contro solo 12 a placebo. Di conseguenza nel gruppo attivo il peso corporeo basale era inferiore e questo potrebbe anche aver portato a una sottostima dell'aumento di massa magra nel gruppo di trattamento.

«Data la rilevanza dei risultati del nuovo studio, di sicuro la scienza esplorerà ulteriormente questi effetti negli esseri umani», ha commentato Heymsfield. «Come agisce l'anticorpo per stimolare la perdita di massa grasso e migliorare la sensibilità all'insulina? Per ora abbiamo solo alcuni indizi, la ricerca futura troverà una risposta».

Bibliografia

Heymsfield SB et al.Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021 Jan 4;4(1):e2033457.

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