Diabete di tipo 2, dapagliflozin riduce anche il declino rapido della funzione renale #ADA2020

Diabete

Il trattamento di pazienti con diabete di tipo 2 con l'SGLT2 inibitore dapagliflozin ha portato a una riduzione significativa del declino rapido della funzionalitą renale in oltre 15mila pazienti. Sono i risultati di un'analisi post hoc del principale studio sugli esiti cardiovascolari del farmaco, DECLARE-TIMI 58, presentati al congresso virtuale dell'American Diabetes Association (ADA) 2020.

Il trattamento di pazienti con diabete di tipo 2 con l'SGLT2 inibitore dapagliflozin ha portato a una riduzione significativa del declino rapido della funzionalità renale in oltre 15mila pazienti. Sono i risultati di un’analisi post hoc del principale studio sugli esiti cardiovascolari del farmaco, DECLARE-TIMI 58, presentati al congresso virtuale dell'American Diabetes Association (ADA) 2020.

Tra i pazienti con diabete di tipo 2 arruolati nel trial DECLARE-TIMI 58, l'incidenza di un declino rapido della funzione renale, definito come un calo della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) di almeno 3 ml/min/1,73 m2, era del 27% tra i soggetti trattati con dapagliflozin rispetto al 37% dei controlli sottoposti a placebo (p<0,0001), ha dichiarato il relatore Itamar Raz dell’Hadassah University Hospital a Gerusalemme.

Questa scoperta, che si aggiunge ai già dimostrati effetti protettivi sulla funzione renale da parte di questa classe di farmaci, «sottolinea il valore degli SGLT2 inibitori sia nella prevenzione che nel trattamento della malattia renale cronica nei pazienti con diabete di tipo 2» ha commentato Raz.

Dati già acquisiti di DECLARE-TIMI 58
Gli outcome renali primari prespecificati dello studio erano:
  • un esito composito cardiorenale di declino sostenuto dell’eGFR di almeno il 40% fino a una valore inferiore a 60 ml/min/1,73 m2, malattia renale allo stadio terminale (definita come dialisi per almeno 90 giorni, trapianto renale o eGFR prolungato confermato inferiore a 15) o decesso per cause renali o cardiovascolari
  • un esito composito specifico renale prespecificato che era come il precedente ma con l’esclusione della morte per cause cardiovascolari. 
Rispetto ai controlli, con dapagliflozin l'outcome cardiorenale è diminuito del 24% e quello specifico renale del 47% (entrambi statisticamente significativi).

Nuovi dati di DECLARE-TIMI 58
I nuovi risultati sull'incidenza del declino rapido della funzione renale rafforzano ulteriormente la portata del beneficio renale esercitato da dapagliflozin nei pazienti con diabete di tipo 2.

Dei 15mila pazienti che hanno completato il follow-up, il 32% (4.788) sono risultati essere declinatori veloci e poco più di 10mila avevano un tasso di deterioramento renale più lento. Il declino annuale medio dell’eGFR nel periodo da 6 mesi dopo l'inizio dello studio a 4 anni è stato di 6,3 all'anno (mediana 5,1) tra i declinatori veloci e zero (mediana 0,6) tra gli altri pazienti.

L'incidenza di un declino rapido della funzione renale è risultata del 27% tra i soggetti trattati con dapagliflozin rispetto al 37% dei controlli sottoposti a placebo (p<0,0001).

La protezione contro il declino rapido nel periodo 6 mesi - 4 anni con dapagliflozin era coerente in diversi sottogruppi di pazienti indipendentemente dall'età, dalla durata del diabete di tipo 2, dal livello basale di iperglicemia e dall’eGFR al basale:
  • Quasi la metà dei pazienti arruolati in DECLARE-TIMI 58 presentava un eGFR al basale di almeno 91 e in questo sottogruppo l'incidenza di declinatori veloci è stata del 23% con dapagliflozin e del 31% con il placebo.  
  • Nel 45% dei pazienti che hanno iniziato lo studio con un eGFR di 60-90, l'incidenza dei declinatori veloci è stata del 32% con dapagliflozin e del 43% con il placebo. 
  • Nel 7% dei pazienti che inizialmente avevano un eGFR di inferiore a 60, l'incidenza dei declinatori veloci è stata del 25% con dapagliflozin e del 36% nei controlli. Tutte le differenze tra i gruppi erano statisticamente significative.
L'incidenza di declinatori veloci è risultata più bassa con dapagliflozin anche quando l'analisi era riferita ai 4 anni di trattamento complessivi, includendo quindi anche i primi 6 mesi di studio, periodo in cui gli SGLT2 inibitori generalmente accentuano la perdita di funzionalità renale. Nel periodo considerato si è verificato un declino rapido nel 34% dei pazienti in trattamento attivo e nel 37% dei controlli (p<0,0001).

I meccanismi alla base dei consistenti effetti di protezione renale di questa classe di farmaci non sono ancora chiari, anche se sembrano correlati alla loro “perfetta” azione diuretica, ha affermato Silvio Inzucchi, endocrinologo e professore di medicina alla Yale University di New Haven che ha studiato a fondo queste molecole. «Non sono così efficaci come i diuretici, sono più delicati. Se gli SGLT2 inibitori causano una modesta perdita di liquidi, per qualche motivo non attivano i meccanismi compensativi che impediscono ulteriori riduzioni del volume del plasma, una proprietà che si manifesta con una variazione minima o nulla delle catecolamine o dell'attività renina-angiotensina, un effetto che li distingue dai diuretici convenzionali».

Identificare e trattare i declinatori veloci
«I nuovi dati confermano i benefici renali già dimostrati dal farmaco e coinvolgono pazienti a rischio particolarmente elevato, ossia i declinatori veloci» ha commentato il responsabile scientifico dell’ADA Robert Gabbay. «In un certo senso, il gruppo di pazienti di cui abbiamo bisogno per identificare un trattamento migliore per la maggior parte dei diabetici sono quelli il cui l’eGFR diminuisce rapidamente. A volte non sappiamo chi sono fino a quando il problema non si verifica. Gli studi hanno cercato marcatori che potrebbero identificarli in modo prospettico».

«Dapagliflozin si è dimostrato efficace in questo sottogruppo di pazienti, indipendentemente dal fatto che avessero o meno una malattia basale significativa. Anche i declinatori veloci che avevano una funzionalità renale normale al basale stavano meglio con il farmaco piuttosto che senza, a indicare che dapagliflozin potrebbe essere efficace molto precocemente se riusciamo a identificare questi pazienti» ha aggiunto.

Bibliografia

Raz I et al. Effect of Dapagliflozin on Risk for Fast Decline in EGFR: Analyses from the DECLARE-TIMI 58 Trial. ADA 2020, Abstract 303-OR.

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