Diabete di tipo 2, dulaglutide riduce gli esiti cardiovascolari e renali. Studio REWIND #ADA2019

Nei pazienti con diabete di tipo 2, una iniezione settimanale del GLP-1 agonista dulaglutide ha significativamente ridotto il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), riducendo in primo luogo il rischio di ictus. Sono i risultati dello studio REWIND presentati al congresso dell'American Diabetes Association (ADA) 2019 di San Francisco e pubblicati simultaneamente su Lancet, insieme a un'analisi esplorativa sugli esiti renali.

Nei pazienti con diabete di tipo 2, una iniezione settimanale del GLP-1 agonista dulaglutide ha significativamente ridotto il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), riducendo in primo luogo il rischio di ictus. Sono i risultati dello studio REWIND presentati al congresso dell’American Diabetes Association (ADA) 2019 di San Francisco e pubblicati simultaneamente su Lancet, insieme a un'analisi esplorativa sugli esiti renali.

«REWIND è stato uno studio ambizioso che ha valutato in modo definitivo gli effetti di dulaglutide sui soggetti con diabete di tipo 2 con o senza precedenti malattie cardiovascolari» ha affermato dal primo autore dello studio Hertzel Gerstein della McMaster University e dell’Hamilton Health Sciences in Ontario, Canada. «La riduzione degli eventi cardiovascolari osservati in una vasta gamma di persone con diabete indipendentemente dal sesso, CVD al basale, età o livello di HbA1c è convincente».

Lo studio REWIND
Il trial è stato progettato per valutare la sicurezza cardiovascolare di dulaglutide in aggiunta alla preesistente terapia antidiabetica nel rispetto di quanto richiesto nel 2008 della Fda statunitense per le nuove terapie antidiabetiche.

Si tratta di uno studio multicentrico condotto in 24 paesi, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 9901 adulti con una durata media del diabete di 10,5 anni. Solo il 31% dei partecipanti aveva una malattia cardiovascolare e, insieme a un’età media dei pazienti di 66 anni, costituisce una popolazione rappresentativa dei pazienti osservati nella pratica clinica, hanno sottolineato i ricercatori.

I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1: 1 a ricevere un'iniezione sottocutanea settimanale di dulaglutide (1,5 mg) o placebo in aggiunta agli altri farmaci antidiabetici, e sono stati valutati almeno ogni 6 mesi per gli eventi cardiovascolari e altri gravi esiti clinici.

L'outcome primario era il primo verificarsi dell'endpoint composito di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte per cause cardiovascolari valutato nella popolazione intention-to-treat.

Gli outcome secondari comprendevano ogni singola componente di quello primario, un esito microvascolare clinico composito comprendente malattia retinica o renale, l’ospedalizzazione per angina instabile, insufficienza cardiaca che richiedeva ospedalizzazione o una visita urgente specifica e la mortalità per tutte le cause.

Minori eventi cardiovascolari
L'outcome primario composito si è verificato in 594 pazienti (12,0%) nel gruppo dulaglutide e in 663 pazienti (13,4%) nel gruppo placebo, per una riduzione del rischio pari a 0,88 (p=0,026), che era coerente tra i sottogruppi, ha riportato Gerstein.

Tutte e tre le componenti dell'endpoint primario del MACE hanno mostrato una riduzione significativa con dulaglutide rispetto al placebo, inclusa la morte per causa cardiovascolare (HR, 0,91) e l’infarto non fatale (HR, 0,96), con un effetto più evidente nell'ictus non fatale (HR, 0,76). Tra i gruppi non si sono verificate differenze nel numero di ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca.

Dulaglutide ha anche ridotto il peso di circa 1,5 kg (p=0,0001) e la pressione sistolica di 1,7 mmHg (p=0,0001).

Gli eventi avversi sono stati coerenti con quelli riportati per la classe dei GLP-1 agonisti. Gli effetti collaterali gastrointestinali si sono verificati nel 47,4% dei pazienti trattati con dulaglutide rispetto al 34,1% di quelli sottoposti a placebo (p<0,0001), ma l'incidenza di eventi gravi è stata la stessa in entrambi i gruppi (2,4%).

Sulla base di questi risultati finali, Gerstein e colleghi sottolineano che «dulaglutide potrebbe essere preso in considerazione per la gestione del controllo glicemico nelle persone di mezza età e anziane con diabete di tipo 2 con precedenti malattia cardiovascolare o fattori di rischio».

Risultati renali in REWIND
L'analisi esplorativa dei risultati renali dello studio sono stati presentati da Helen Colhoun dell’Università di Edimburgo, nel Regno Unito, e pubblicati come articolo a parte su Lancet.

Gli esiti renali erano uno degli endpoint secondari di REWIND e consistevano in un risultato microvascolare composito, definito come la prima comparsa di nuova macroalbuminuria (rapporto urinario-creatinina urinaria > 33,9 mg/mmol), un declino sostenuto nella velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 30% rispetto al basale, o la terapia renale sostitutiva a lungo termine.

L'esito microvascolare composito si è verificato nel 17,1% dei partecipanti al gruppo dulaglutide e nel 19,6% di quelli nel gruppo placebo (HR 0,85, p=0,0004), ha riportato Colhoun.

«Questi dati suggeriscono che l'uso di dulaglutide come ipoglicemizzante nelle persone con diabete di tipo 2 sia in grado di conferire ulteriori benefici renali» hanno affermato gli autori dell'analisi.

I commenti ai risultati
In un editoriale di accompagnamento, anch’esso pubblicato su Lancet, gli autori Subodh Verma, David Mazer, Vlado Perkovic, tutti dell'Università di Toronto, Ontario, Canada, hanno scritto che «l'entità del beneficio sull’outcome cardiovascolare compositi (12%) è stato modesto e numericamente inferiore a quello osservato negli studi su GLP-1 agonisti come LEADER, SUSTAIN-6 e HARMONY, ma coerente con l’effetto risultante da una meta-analisi di tutti gli studi precedenti su questa classe di farmaci».

Sophia Zoungas della Monash University di Melbourne, in Australia, ha dichiarato che «REWIND aumenta le evidenze che i GLP-1 agonisti a media o lunga durata d’azione e dulaglutide in particolare, sono superiori agli standard di cura nei confronti del MACE, compresi i soggetti con fattori di rischio cardiovascolari».

«Il fatto che non vediamo benefici nell’infarto del miocardio nella prevenzione primaria, come invece abbiamo osservato negli studi sugli esiti di prevenzione secondaria cardiovascolare, potrebbe richiedere ulteriori analisi», ha sottolineato Zoungas.

In effetti, affermano Varma, Mazer e Perkovic, «l'outcome primario sembrava essere guidato in gran parte da una riduzione dell'ictus, una tendenza che è stata osservata anche con semaglutide nel trial SUSTAIN-6».

Come potrebbe cambiare la terapia
Zoungas ha proseguito dicendo: "Diamo priorità alla terapia [nel diabete di tipo 2] sulla base di CVD accertate, comorbidità e altri parametri importanti, ma ora le linee guida possono cambiare ulteriormente per dare priorità al trattamento sulla base dei fattori di rischio CV e forse abbiamo bisogno di raccomandazioni sul CVD aterosclerotico o i fattori di rischio CV richiedono un recettore GLP-1 intermedio o ad azione lunga con comprovato beneficio CV. "

«E in futuro potremmo voler valutare se i GLP-1 agonisti con comprovati benefici cardiovascolari dovrebbero essere utilizzati in prima linea insieme agli interventi sullo stile di vita e mettere da parte la metformina» ha aggiunto. «Ci sarebbe un ulteriore vantaggio combinando i farmaci con benefici cardiovascolari, per esempio GLP-1 agonisti e SGLT-2 inibitori, bisognerebbe capire su quali pazienti».

Varma, Mazer e Perkovic la pensano in modo simile. «Se vogliamo ridurre le complicanze del diabete, dovremo superare l'inerzia clinica e abbracciare queste terapie che modificano la malattia in anticipo, preferibilmente in combinazione. Il trial REWIND costituisce un valido argomento a questo riguardo», hanno aggiunto.

Bibliografia

Gerstein HC et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. The Lancet. Published: June 09, 2019.
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Gerstein HC et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. The Lancet. Published: June 09, 2019.
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