Diabete di tipo 2, effetto della metformina legato anche alle alterazioni del microbiota intestinale

Gli effetti ipoglicemizzanti del trattamento con metformina sono stati a lungo considerati come mediati dall'azione del farmaco sulle cellule epatiche, ma sembra che questo composto sia anche in grado di influenzare significativamente il microbiota intestinale e che questo effetto contribuisca in modo indipendente al controllo del glucosio. Sono i risultati di una nuova ricerca pubblicata su Nature Medicine.

Gli effetti ipoglicemizzanti del trattamento con metformina sono stati a lungo considerati come mediati dall’azione del farmaco sulle cellule epatiche, ma sembra che questo composto sia anche in grado di influenzare significativamente il microbiota intestinale e che questo effetto contribuisca in modo indipendente al controllo del glucosio. Sono i risultati di una nuova ricerca pubblicata su Nature Medicine.

«Questi risultati suggeriscono che il trattamento con metformina orale regola il metabolismo del microbiota intestinale e degli acidi biliari negli individui con diabete di tipo 2» riportano gli autori.

Nonostante si ritenga che l'effetto anti-iperglicemico della metformina sia causato dalla sua azione diretta sui processi di segnalazione negli epatociti, che porta a ridurre la gluconeogenesi epatica, il farmaco aggiunge alte concentrazioni nell'intestino tenue. In uno studio precedente, le persone che avevano subito un trattamento con metformina avevano effettivamente riportato delle alterazioni nel microbiota intestinale.

Effetti della metformina su microbiota e acidi biliari
Per approfondire la questione, l’autore senior Changtao Jiang, dell’Università di Pechino, in Cina, e colleghi hanno arruolato 22 pazienti con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi non trattati in precedenza con metformina. I pazienti hanno ricevuto 1000 mg di metformina due volte al giorno per 3 giorni e i loro campioni di siero e feci sono stati raccolti sia prima che dopo il trattamento.

Le analisi genetiche e metaboliche sui campioni hanno mostrato, dopo il trattamento, diminuzioni rilevanti della popolazione di Bacteroides fragilis e aumenti dell'acido glicourodesossicolico (GUDCA), un acido biliare.

Inoltre hanno evidenziato una inibizione della segnalazione del recettore intestinale del farnesoide X (FXR), che regola la biosintesi e la secrezione dell'acido biliare epatico ed è coinvolto in varie malattie metaboliche. Nell'ileo distale, l'FXR attivato dagli acidi biliari induce l'espressione del gene FGF19 nell'uomo. I livelli della proteina prodotta da questo gene sono risultati ridotti in modo sostanziale dopo il trattamento con metformina.

«Dopo la terapia farmacologica i livelli di FGF19 nel siero dei pazienti con diabete di tipo 2 sono diminuiti drasticamente e i livelli di C4 (una molecola intermedia nella sintesi degli acidi biliari dal colesterolo) sono aumentati notevolmente, suggerendo una soppressione della segnalazione dell’FXR intestinale e un aumento dell’attività epatica del CYP7A1 (o citocromo P450 7A1, un enzima con un importante ruolo nel metabolismo del colesterolo)», spiegano gli autori.

Risultati coerenti anche nei topi
Per analizzare ulteriormente l'effetto, i ricercatori hanno trasferito campioni di feci dei pazienti diabetici prelevati sia prima che dopo il trattamento con metformina in topi che erano stati nutriti con una dieta ricca di grassi.

Coerentemente con quanto osservato nell'uomo, nei topi che avevano ricevuto feci da pazienti trattati con metformina, la popolazione di B.fragilis era sostanzialmente ridotta rispetto ai controlli. Nei topi che erano stati colonizzati da B.fragilis, il peso corporeo era aumentato, la tolleranza al glucosio era più compromessa e la sensibilità all'insulina era più bassa rispetto ai topi di controllo.

Antagonizzare l’XFR come possibile terapia
L'acido biliare GUDCA, che agisce come un antagonista dell’FXR intestinale, è stato associato a miglioramenti degli endpoint metabolici nei topi obesi. Anche se i profili degli acidi biliari tra umani e topi differiscono in misura importante, gli autori fanno presente che questi risultati rivelano importanti intuizioni sugli effetti chiave della metformina a livello dell’intestino umano.

«Lo studio ha rivelato che il trattamento con metformina ha aumentato i livelli dell'acido biliare GUDCA nell'intestino diminuendo l'abbondanza di specie di B.fragilis e la sua attività di idrolasi del sale biliare (BSH, che influenza il metabolismo lipidico, l’aumento di peso, e i livelli di colesterolo) nell'intestino di individui con diabete di tipo 2, come rivelato dall'analisi di sequenziamento metagenomica e dall'analisi metabolomica (analisi sui metaboliti). Inoltre, abbiamo identificato il GUDCA come un nuovo antagonista endogeno dell’FXR intestinale», scrivono.

In sostanza i risultati della ricerca suggeriscono che il miglioramento del metabolismo indotto da metformina nell'uomo è mediato dall'asse B.fragilis-GUDCA-FXR intestinale, un fatto che, secondo i ricercatori, potrebbe avere importanti implicazioni cliniche. «L'integrazione orale di GUDCA o di un antagonista sintetico dell’FXR potrebbe avere un potenziale valore traslazionale nel trattamento clinico del diabete di tipo 2», concludono.

Bibliografia

Sun L et al. Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin. Nature Medicine, November 2018.

Leggi