Uno studio di real-world su quasi 30 mila pazienti, pubblicato sulla rivista Diabetes, Obesity and Metabolism, ha evidenziato che nel Regno Unito gli agonisti del recettore GLP-1 vengono avviati prevalentemente come quarta linea o successive di trattamento. Dopo il 2018 è cresciuto l’uso concomitante degli SGLT2 inibitori, ma emergono ancora lacune nella gestione dei pazienti ad alto rischio cardiovascolare.

Le linee guida di American Diabetes Association (ADA), European Association for the Study of Diabetes (EASD) ed European Society of Cardiology (ESC) raccomandano di privilegiare farmaci ipoglicemizzanti con comprovati benefici cardio-renali, in particolare gli agonisti del recettore GLP-1 e gli inibitori di SGLT2, soprattutto nei pazienti con diabete di tipo 2 con malattia cardiovascolare, scompenso cardiaco o malattia renale cronica, o ad alto rischio per queste condizioni.

Nel Regno Unito, invece, le linee guida NICE indicano l’impiego dei GLP-1 agonisti principalmente dopo il fallimento della triplice terapia orale e in specifiche condizioni legate al BMI, mentre gli SGLT2 inibitori sono raccomandati dopo la metformina nei pazienti con rischio cardiovascolare o renale.

Di conseguenza, nel contesto britannico l’accesso a queste terapie avviene generalmente più tardi rispetto ai Paesi che seguono le raccomandazioni ADA-EASD. Per valutare come queste indicazioni si traducano nella pratica clinica, è stato quindi condotto uno studio di popolazione basato su cartelle cliniche elettroniche del Regno Unito, volto a descrivere i percorsi terapeutici che portano all’inizio dei farmaci GLP-1 tra il 2007 e il 2023 e le successive modifiche di trattamento. L’analisi ha inoltre considerato possibili differenze in base al periodo temporale, alla presenza di malattia cardiovascolare, al BMI e al sesso alla nascita.

Disegno dello studio e caratteristiche della popolazione
Lo studio di coorte basato su dati real-world ha analizzato i percorsi terapeutici che precedono l’inizio del trattamento con agonisti del recettore GLP-1 nei pazienti con diabete di tipo 2 seguiti nella medicina generale del Regno Unito. L’analisi ha utilizzato il database IQVIA Medical Research Data, che integra i dati THIN e raccoglie informazioni longitudinali provenienti dalle cartelle cliniche elettroniche di oltre 25 milioni di persone. Complessivamente sono stati inclusi quasi 30mila adulti che hanno iniziato una terapia con farmaci GLP-1 tra il 2007 e il 2023. Il 62,2% dei pazienti ha avviato il trattamento prima del 2018 mentre il restante 37,8% lo ha iniziato dal 2018 in poi.

L’età mediana al momento dell’inizio della terapia era di 59 anni e il 44,2% della popolazione era di sesso femminile. Il valore mediano di emoglobina glicata (HbA1c) era pari all’8,2% e la durata mediana del diabete era di 6,4 anni. Tra i pazienti con una misurazione disponibile del BMI, l’85,9% soddisfaceva i criteri dell’OMS per l’obesità. Le comorbidità erano frequenti, con una prevalenza di malattia cardiovascolare del 18,3%, ipertensione del 66,1%, depressione del 38% e malattia renale cronica del 15,3%.

Farmaci GLP-1 introdotti prevalentemente come quarta linea
L’analisi delle linee terapeutiche ha mostrato che gli agonisti GLP-1 vengono utilizzati soprattutto nelle fasi avanzate del trattamento del diabete. Nel complesso, il 63,5% dei pazienti ha iniziato tale trattamento come quarta linea o una linea successiva. In particolare, il 35,4% ha avviato la terapia come quarta linea e il 28,1% come quinta-ottava linea.

L’introduzione nelle fasi più precoci è risultata meno frequente, in quanto solo lo 0,8% dei pazienti ha iniziato il GLP-1 come prima linea, il 10,5% come seconda linea e il 25,2% come terza linea. Nel complesso, il 69% dei pazienti aveva già ricevuto almeno tre diverse terapie ipoglicemizzanti prima di iniziare un agonista GLP-1.

Questi risultati riflettono l’applicazione delle linee guida del National Institute for Health and Care Excellence (NICE), che raccomandano l’impiego di queste molecole principalmente dopo il fallimento della triplice terapia orale.

Cambiamenti nei percorsi terapeutici dopo il 2018
L’analisi delle traiettorie terapeutiche ha evidenziato importanti cambiamenti nel tempo. La metformina è rimasta il trattamento di prima linea predominante, prescritta in oltre l’85% dei pazienti. Prima del 2018, le terapie di seconda linea più frequenti erano le sulfoniluree (40,9%) e i tiazolidinedioni (19,1%).

Dopo il 2018, si è osservato un incremento dell’utilizzo degli inibitori SGLT2 e degli inibitori DPP-4 nelle linee di trattamento precedenti l’avvio dei GLP-1. In particolare, tra coloro che hanno iniziato un GLP-1 dopo il 2018, gli SGLT2 inibitori sono stati utilizzati come terapia di seconda linea nel 21,1% dei casi e come terza linea nel 19%.

Questa evoluzione riflette l’integrazione nelle linee guida delle evidenze provenienti dai grandi trial cardiovascolari che hanno dimostrato benefici cardiorenali degli SGLT2 inibitori.

Terapie concomitanti e modifiche dopo l’inizio del GLP-1 agonista
Prima dell’introduzione del GLP-1 agonista, la maggior parte dei pazienti aveva già ricevuto metformina (98,4%), sulfoniluree (68,1%) e inibitori DPP-4 (49,8%). Inoltre, il 27,2% aveva già assunto un inibitore SGLT2 e il 17,9% insulina.

Dopo il 2018, l’uso concomitante di SGLT2 inibitori al momento dell’inizio del GLP-1 è aumentato in modo significativo, raggiungendo il 50,8% dei pazienti rispetto al 6% osservato prima del 2018. Anche metformina (84,7%) e DPP-4 inibitori (43,5%) sono rimasti frequentemente co-prescritti.

L’analisi temporale delle prescrizioni ha inoltre evidenziato che, dopo l’avvio della terapia con GLP-1, l’uso di metformina e insulina tende a rimanere stabile, mentre si osserva una riduzione dell’impiego di sulfoniluree, tiazolidinedioni e SGLT2 inibitori. Particolarmente marcata è stata la diminuzione della prescrizione di DPP-4 inibitori.

Differenze legate a rischio cardiovascolare e obesità
Nel sottogruppo di pazienti che hanno iniziato il GLP-1 dopo il 2018, il 18,7% presentava una storia di malattia cardiovascolare. Tuttavia, l’analisi ha mostrato che questi pazienti non avevano una maggiore probabilità di ricevere inibitori SGLT2 rispetto ai soggetti senza malattia cardiovascolare (47,8% contro 51,5%).

Analogamente, l’introduzione precoce dei GLP-1 (prima-terza linea) non è risultata più frequente nei pazienti con malattia cardiovascolare rispetto a quelli senza (34,5% contro 39,4%). Differenze più marcate sono state osservate invece in base al peso corporeo. Nei pazienti con BMI ≥35 kg/m², il 46,3% ha iniziato il GLP-1 nelle prime tre linee terapeutiche, rispetto al 29,1% dei soggetti con BMI inferiore a 35.

Implicazioni cliniche
Nel complesso, lo studio evidenzia che nel Regno Unito gli agonisti GLP-1 vengono generalmente introdotti in una fase relativamente tardiva del percorso terapeutico del diabete di tipo 2, dopo l’esposizione a diverse altre terapie ipoglicemizzanti.

Anche se questo approccio è in linea con le raccomandazioni NICE, i risultati suggeriscono anche possibili margini di miglioramento nella gestione dei pazienti ad alto rischio cardiovascolare o con obesità, nei quali un utilizzo più precoce di GLP-1 agonisti e SGLT2 inibitori potrebbe contribuire a ridurre il rischio di complicanze cardio-renali e migliorare gli outcome clinici.

Referenze

Ulrich FS et al. Real-world treatment trajectories preceding GLP-1 receptor agonist initiation in type 2 diabetes: A descriptive UK population-based cohort study on adherence to national clinical guidelines. Diabetes Obes Metab. 2026 Feb 25.

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