Diabete

Diabete di tipo 2, inibitori dell'SGLT2, tanti benefici, ma anche qualche rischio

Il profilo complessivo degli inibitori del cotrasportatore del sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) suggerisce che questa classe di farmaci rappresenta un scelta affidabile come terapia di seconda linea per i pazienti adulti con diabete di tipo 2; tuttavia, questa classe è associata a possibili effetti collaterali che dovrebbero essere considerati con attenzione. Lo ha detto George L. Bakris, direttore dell'ASH Comprehensive Hypertension Center dell'University of Chicago, a margine del Cardiometabolic Health Congress, a Boston, dove l'esperto ha fatto il punto su questo tema .

Il profilo complessivo degli inibitori del cotrasportatore del sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) suggerisce che questa classe di farmaci rappresenta un scelta affidabile come terapia di seconda linea per i pazienti adulti con diabete di tipo 2; tuttavia, questa classe è associata a possibili effetti collaterali che dovrebbero essere considerati con attenzione. Lo ha detto George L. Bakris, direttore dell’ASH Comprehensive Hypertension Center dell’University of Chicago, a margine del Cardiometabolic Health Congress, a Boston, dove l’esperto ha fatto il punto su questo tema .

"Sia gli agonisti del recettore del GLP-1 sia gli inibitori dell’SGLT2 hanno mostrato di offrire alle persone che hanno il diabete di tipo 2 un beneficio in termini di riduzione della mortalità superiore a quello di qualsiasi altra classe di ipoglicemizzanti" ha affermato Bakris. "Dato il profilo generale, sicuramente sarebbero da preferire come agenti di seconda linea alle sulfoniluree e, probabilmente, anche ai tiazolidinedioni, come pure ad alcuni altri agenti".

Gli studi precedenti che hanno valutato un trattamento intensivo rispetto alle cure standard, come ad esempio lo STENO-2, hanno evidenziato che il primo approccio continua a offrire benefici anche due decenni dopo la fine dell'intervento originario, ha ricordato Bakris. Più di recente, grandi studi di outcome sugli agonisti del recettore del GLP-1, come il LEADER, e sugli inibitori dell’SGLT2, come l’EMPA-REG OUTCOME, hanno rivelato che i pazienti assegnati rispettivamente a liraglutide o a empagliflozin hanno ottenuto una riduzione della pressione arteriosa e un beneficio cardiovascolare rispetto a quelli trattati con un placebo.

L'algoritmo più recente sul controllo glicemico, pubblicato nel 2016 dall’American Association of Clinical Endocrinologists e dall'American College of Endocrinology riflette il trend di spostamento a favore delle due classi di farmaci, ha osservato Bakris. Gli inibitori SGLT2, ha detto, sono balzati ai vertici della classifica delle terapie consigliate, secondi solo agli agonisti del recettore del GLP-1, per i pazienti con un livello di emoglobina glicata (HbA1c) non inferiore al 7,5% già in terapia con metformina o un'altra terapia di prima linea.

"Se si prendono in considerazione empagliflozin e gli altri inibitori dell’SGLT2, quali sono gli effetti?" ha chiesto Bakris. "Si riduce la pressione arteriosa, si riduce l'attività del sistema nervoso simpatico, si riduce l'acido urico, si riduce il glucagone, si riduce lo stress ossidativo, e, naturalmente, si riduce la glicemia. Tutti questi fattori potrebbero teoricamente contribuire all'effetto di abbassamento della pressione arteriosa di questo agente e di questa classe"

"E 'importante tenere a mente che queste due nuove classi di agenti sono già state incorporate in queste linee guida. Non si sa quali saranno le prossime raccomandazioni dell’American Diabetes Association, ma la società scientifica dovrà quanto meno esprimere il suo sostegno al loro utilizzo" ha osservato lo specialista.

Benefici renali
I dati dello studio EMPA-REG OUTCOME, pubblicato nel settembre 2015, hanno mostrato che il trattamento con empagliflozin ha ridotto in modo significativo il rischio di morte per cause cardiovascolari e per qualsiasi causa nei pazienti adulti con diabete di tipo 2 e una storia consolidata di malattie cardiovascolari.

In questo trial, empagliflozin, in combinazione con le cure standard, ha ridotto il rischio di morte per cause cardiovascolari del 38% rispetto al placebo, senza però nessuna differenza significativa rispetto al placebo per quanto riguarda il rischio di infarto miocardico non fatale o ictus. I pazienti trattati con l’inibitore dell’SGLT2 hanno anche mostrato una riduzione del 32% del rischio di mortalità dovuta a una qualunque causa e una riduzione del 35%, definita “enorme” da Bakris, del rischio di ricovero a causa di uno scompenso cardiaco.

"Questa è una prova molto chiara - ancora più forte di quella ottenuta nello studio SPRINT - che utilizzando questo agente come parte di un cocktail mirato a ridurre la pressione arteriosa, i lipidi e la glicemia si ottiene un enorme vantaggio sulla riduzione dello scompenso" ha affermato l’esperto.

Nell’analisi sui sottogruppi dello studio EMPA-REG OUTCOME, ci sono alcuni risultati chiave che spiccano. Gli adulti con almeno 65 anni, quelli con un livello di HbA1c non superiore all’8,5% e quelli con un BMI non superiore a 30 kg/m2 sono andati meglio rispetto a quelli con meno di 65 anni, con un’HbA1c superiore all’8,5% o un BMI superiore a 30 kg/m². Inoltre, ha detto Bakris, i pazienti con malattia renale assegnati a empagliflozin hanno manifestato un minor numero di eventi renali rispetto ai controlli e le analisi di follow-up in corso suggeriscono che il farmaco rallenta ulteriormente la progressione della nefropatia.

"Se si guarda il calo della velocità di filtrazione glomerulare stimata, si vede che il gruppo placebo ha avuto una diminuzione sostenuta nelle 192 settimane di follow-up rispetto a empagliflozin" ha specificato l’opinion leader, aggiungendo che il calo dell’eGFR associato a empagliflozin è simile a quello che si ha con gli ACE-inibitori.

Effetto antipertensivo
Una recente revisione sistematica di 27 studi randomizzati e controllati in cui si sono valutati gli effetti sulla pressione arteriosa degli inibitori dell’SGLT2, su un totale di 12.960 pazienti, ha dimostrato che il trattamento con gli agenti di questa classe ha ridotto sia la sistolica (differenza media pesata, -4 mmHg; intervallo IC al 95% al 95% da -4,4 a -3,5) sia la diastolica (differenza media pesata, -1.6 mmHg; IC al 95% da -1,9 a -1,3) rispetto al basale. Tra i vari agenti della classe, solo canagliflozin ha mostrato una relazione dose-risposta significativa con la pressione sistolica, ha riferito Bakris, aggiungendo che gli inibitori dell’SGLT2 non hanno manifestato alcun effetto significativo sull’incidenza di ipotensione ortostatica.

"Quindi, chiamare questi farmaci diuretici sarebbe corretto solo in parte" ha detto Bakris. "Non funzionano come i diuretici. Sono diuretici osmotici, ma perché si ottengono buoni effetti sulla pressione arteriosa con un eGFR di 40, quando in realtà l'effetto ipoglicemizzante a quel punto è minimale? Ci sono quindi alcuni limiti da tenere presente".

Qualche rischio di cui tenere conto
Quando si prescrive un inibitore dell’SGLT2 in un paziente che già prende un diuretico, ha avvertito lo specialista, c’è il rischio di ipotensione, non tanto indotto dal solo inibitore dell’SGLT2, quanto dall’interazione tra i due farmaci. Pertanto, nelle persone anziane in genere sia interrompe il diuretico o se ne dimezza il dosaggio.

Bakris ha poi ricordato che gli inibitori dell’SGLT2 sono associati a un aumento del rischio di alcune infezioni genitali e che le donne trattate con questi agenti hanno un rischio aumentato di vulvovaginiti; inoltre, ha sottolineato che questi agenti non andrebbero prescritti agli uomini non circoncisi a causa del rischio di balanite e che probabilmente non sono il massimo per i pazienti che hanno malattie delle vie urinarie.


Vaccino antinfluenzale, nei diabetici s’ha da fare: tanti benefici
I pazienti affetti da diabete di tipo 2 dovrebbero fare ogni anno il vaccino contro l'influenza stagionale, perché così facendo si riduce notevolmente il rischio di ricovero in ospedale o di decesso a causa di complicanze cardiovascolari come ictus, scompenso cardiaco e infarto del miocardio. Il dato emerge da uno studio retrospettivo di coorte pubblicato sul Canadian Medical Association Journal

"Gli studi che valutano l'efficacia del vaccino contro l'influenza nelle persone diabetiche sono pochi e hanno dato risultati inconcludenti" scrivono Eszter P. Vamos, dell'Imperial College di Londra, e gli altri autori."Nessuno degli studi precedenti aveva aggiustato i dati tenendo conto dei fattori confondenti residui e la maggior parte aveva utilizzato endpoint combinati come il ricovero in ospedale per qualsiasi causa" aggiungono.

Nello studio, i ricercatori hanno analizzato i pazienti adulti con diabete di tipo 2 inseriti nel Clinical Practice Research Datalink, uno dei più grandi database di cartelle cliniche di medici di medicina generale del Regno Unito. L’analisi ha coinvolto 124.503 adulti con diabete di tipo 2 in un arco di tempo di 7 anni (dal 2003/4 al 2009/10), pari a 623.591 anni-persona. Nel periodo considerato, i ceppi dominanti di influenza erano stati l’A (H3N2) nei bienni 2003-2004, 2004-2005, 2006-2007 e 2008-2009, l’A (H1N1) nei bienni 2007-2008 e 2009-2010, e il B nel biennio 2005-2006.

Ogni anno considerato è stato diviso in quattro stagioni: la stagione preinfluenzale (dall’1 settembre fino alla data della stagione influenzale di partenza); la stagione influenzale (data di esordio della stagione come definita dai dati nazionali di sorveglianza fino a 4 settimane dopo la data stabilita di fine stagione), la stagione postinfluenzale (dalla fine della stagione influenzale fino al 30 aprile) e la stagione estiva (dall’1 maggio al 31 agosto). Gli outcome primari sono stati definiti come ricoveri in ospedale per infarto miocardico acuto, ictus, insufficienza cardiaca, polmonite o influenza, e i decessi per qualunque causa, confrontati tra coloro che avevano fatto il vaccino contro l'influenza stagionale e quelli che non lo avevano fatto.

Dopo aver aggiustato i dati per tenere conto di ogni possibile confondimento residuo, negli individui vaccinati contro l'influenza i ricercatori hanno trovato una riduzione del 19% dell’incidenza dei ricoveri ospedalieri dovuti a infarto miocardico acuto (rate ratio di incidenza 0,81; IC al 95% 0,62-1,04), una riduzione del 30% dei ricoveri per ictus (IRR 0,70; IC al 95% 0,53-0,91), una riduzione del 22% dei ricoveri per insufficienza cardiaca (IRR, 0.78; IC al 95% 0,65-0,92), una riduzione del 15% dei ricoveri per polmonite o influenza (IRR, 0,85; IC al 95% 0,74-0,99) e un tasso di mortalità del 24% inferiore rispetto a coloro che non erano stati vaccinati (IRR 0,76; IC al 95% 0,65-0,83).

"Il nostro studio fornisce preziose informazioni sui benefici a medio-lungo termine del vaccino antiinfluenzale nelle persone affette da diabete di tipo 2" hanno concluso gli autori, aggiungendo che "questi risultati evidenziano l'importanza della vaccinazione contro l'influenza come parte della prevenzione secondaria completa in questa popolazione ad alto rischio".

E.P. Vamos, et al. Effectiveness of the influenza vaccine in preventing admission to hospital and death in people with type 2 diabetes. CMAJ. 2016; doi: 10.1503/cmaj.151059 ).
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