Diabete - Endocrinologia

Diabete di tipo 2, linagliptin meglio di glimepiride nell'ipoglicemia, ma non sul fronte cardiovascolare. Studio CAROLINA #EASD19

Nei pazienti con diabete di tipo 2, gli esiti dello studio CAROLINA (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) hanno dimostrato un profilo di sicurezza cardiovascolare simile tra DPP-4 inibitore linagliptin rispetto alla sulfonilurea glimepiride.

Nei pazienti con diabete di tipo 2, gli esiti dello studio CAROLINA (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) hanno dimostrato un profilo di sicurezza cardiovascolare simile tra DPP-4 inibitore linagliptin rispetto alla sulfonilurea glimepiride.

Se da un lato linagliptin ha evidenziato un vantaggio di sicurezza clinicamente rilevante in termini di minor rischio di ipoglicemia, dall’altro il confronto tra i due farmaci ha anche confermato la sicurezza cardiovascolare di glimepiride, sfatando uno stigma di lunga data e mitigando le preoccupazioni per milioni di persone attualmente in terapia con le sulfoniluree.

I risultati del trial sono stati presentati al congresso della European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2019 che si è tenuto a Barcellona e pubblicati contemporaneamente su JAMA. I dati erano stati presentati per la prima volta al congresso dell'American Diabetes Association (ADA) lo scorso giugno.

Lo studio CAROLINA
Si è trattato di un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con attivo e di non inferiorità che ha coinvolto oltre 6000 adulti con diabete di tipo 2 con una durata media di malattia di 6 anni, l'83% dei quali era in trattamento con metformina e nessuno con insulina.

Tutti i pazienti presentavano fattori di rischio cardiovascolare o malattie cardiovascolari aterosclerotiche al momento dell'ingresso nello studio. «È importante notare che i partecipanti riflettono una tipica popolazione di pazienti che vengono visitati nella pratica clinica», ha sottolineato il coautore dello studio Nikolaus Marx dello University Hospital Aachen in Germania.

Metà dei pazienti sono stati randomizzati a 5 mg di linagliptin una volta al giorno, mentre l'altra metà della coorte ha ricevuto 1-4 mg di glimepiride una volta al giorno (dose media di 2,9 mg), entrambi aggiunti allo standard di cura.

Il verificarsi di eventi cardiovascolari avversi maggiori non differiva in misura significativa tra glimepiride e linagliptin, con un hazard ratio di 0,98 (p<0,001 per la non inferiorità). Durante un follow-up mediano di 6,3 anni, l'11,8% dei pazienti con linagliptin ha sperimentato un evento MACE, un dato composito di morte per causa cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale, contro il 12% di quelli con glimepiride.

Non sono emerse differenze significative per quanto riguarda la HbA1c, il glucosio plasmatico a digiuno, la pressione sanguigna o i livelli di lipidi tra i due farmaci ma, come previsto, la sulfonilurea ha comportato un aumento ponderale a fronte di una perdita di peso con linagliptin.

Minor rischio di ipoglicemia con linagliptin
Inoltre con la sulfonilurea si sono verificati più eventi ipoglicemici. Nel complesso i pazienti sottoposti a linagliptin hanno mostrato un rischio ridotto dell'82% di ipoglicemia moderata o grave rispetto a glimepiride (HR 0,18, p<0,001). I soggetti trattati con la sulfonilurea non solo erano a rischio più elevato per un primo evento ipoglicemico, ma anche per episodi ricorrenti. Questo rischio di ipoglicemia «non è nuovo, lo sappiamo da oltre 50 anni», ha osservato Marx.

«La sicurezza cardiovascolare non dovrebbe più essere considerata nella scelta di uno tra questi due agenti orali», ha detto il primo autore Julio Rosenstock del Dallas Diabetes Research Center a Medical City, Texas. «Ma dato che con la sulfonilurea ci sono state percentuali maggiori di eventi di ipoglicemia e aumento di peso, oltre a una differenza di costi, CAROLINA supporta l'uso del DPP-4 inibitore prima di una sulfonilurea».

Il coautore di CAROLINA Darren McGuire dell’UT Southwestern Medical Center di Dallas, Texas, ha fatto presente che non è ancora chiaro se i risultati dello studio possano essere traslati su popolazioni diverse da quelle arruolate o se i dati sulla sicurezza cardiovascolare si estendono ad altre sulfoniluree. Tuttavia, ha affermato, «la Fda dovrebbe rivedere le avvertenze sulla mortalità cardiovascolare sul foglietto illustrativo di glimepiride».

I medici possono continuare a usare le sulfoniluree
In un editoriale di accompagnamento, Deborah Wexler del Diabetes Center presso il Massachusetts General Hospital di Boston ha dichiarato che «i medici possono continuare a utilizzare le sulfoniluree a basso costo in aggiunta alla metformina per la gestione dell'iperglicemia nel diabete di tipo 2, confidando di poter contare sulla loro efficacia nella riduzione delle complicanze microvascolari e nella loro sicurezza cardiovascolare».

«Il profilo degli effetti collaterali delle sulfoniluree e il loro costo molto basso devono essere valutati tenendo conto delle caratteristiche di altri farmaci ipoglicemizzanti, in modo da utilizzare l’approccio migliore per ogni singolo paziente», ha aggiunto.

Sulfoniluree e metformina in pazienti diversi
La preoccupazione per la sicurezza cardiovascolare delle sulfoniluree risale alla pubblicazione nel 1970 del controverso University Group Diabetes Program, nonostante riguardasse un numero molto piccolo di eventi (26 decessi cardiovascolari tra 204 soggetti randomizzati alla sulfonilurea tolbutamide rispetto a 10 decessi su 205 pazienti sottoposti a placebo). Da allora, fa presente Wexler, alcuni studi osservazionali e le meta-analisi di studi clinici randomizzati che hanno valutato la sicurezza cardiovascolare delle sulfoniluree rispetto alla metformina hanno alimentato questa preoccupazione.

Secondo McGuire «i pazienti a cui viene prescritta metformina sono in realtà molto diversi da quelli a cui vengono prescritte le sulfoniluree. È possibile aggiustare molte differenze, ma non è possibile adattarli in modo completo. Potrebbe inoltre esserci una ragione per cui non stanno assumendo metformina, o una controindicazione oppure perché non la tollerano. Sono solo pazienti diversi».

Wexler sottolinea inoltre che «tutti i farmaci hanno effetti collaterali. In pratica, il rischio di ipoglicemia e di aumento di peso con le sulfoniluree può essere compensato stabilendo degli obiettivi glicemici personalizzati e aggiustando il dosaggio in modo flessibile in funzione della dieta e dell'attività fisica, anche se queste strategie non sono ancora state valutate in modo rigoroso».

Bibliografia

EASD 2019 Annual Meeting. Presented September 19, 2019.

Rosenstock J et al. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Sep 19.

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