Diabete di tipo 2, liraglutide efficace anche negli adolescenti. Studio ELLIPSE sul NEJM

In giovani pazienti tra 11 e 17 anni di etą con obesitą e diabete di tipo 2, liraglutide aggiunta a metformina ha ridotto in modo significativo rispetto al placebo i livelli di HbA1c a 1 anno, anche se ha causato pił eventi avversi gastrointestinali e, inaspettatamente, non ha favorito la riduzione del peso corporeo. I risultati dello studio di fase III ELLIPSE sono appena stati pubblicati sul New England Journal of Medicine.

In giovani pazienti tra 11 e 17 anni di età con obesità e diabete di tipo 2, liraglutide aggiunta a metformina ha ridotto in modo significativo rispetto al placebo i livelli di HbA1c a 1 anno, anche se ha causato più eventi avversi gastrointestinali e, inaspettatamente, non ha favorito la riduzione del peso corporeo. I risultati dello studio di fase III ELLIPSE sono appena stati pubblicati sul New England Journal of Medicine.

ELLIPSE è il primo trial di fase III completato in bambini e adolescenti con diabete di tipo 2 in più di un decennio, ha sottolineato Todd Hobbs, responsabile scientifico in Nord America di Novo Nordisk, che ha sponsorizzato lo studio. «Il farmaco potrebbe colmare una crescente necessità medica insoddisfatta, dal momento che il numero di bambini e adolescenti con diabete di tipo 2 è in aumento, favorito dalla crescita dell’obesità infantile, ma con opzioni di trattamento limitate alle sole metformina e insulina, in contrasto con la vasta gamma di trattamenti disponibili negli adulti».

«Questo è uno studio che cambia la pratica clinica», ha osservato il primo autore William Tamborlane della Yale University a New Haven, in Connecticut, che ha presentato i risultati di ELLIPSE al congresso della Pediatric Academic Societies (PAS) 2019. «Perché nei bambini con diabete di tipo 2 la metformina in monoterapia fallisce rapidamente e l'insulina è l'unico farmaco di seconda linea approvato per questi pazienti».

Lo studio sui diabetici più giovani
Come scrivono gli autori, le agenzie di regolamentazione richiedono che i nuovi farmaci approvati per il trattamento del diabete di tipo 2 negli adulti siano sottoposti a prove di sicurezza ed efficacia nei più giovani.

In un precedente studio di fase II, il GLP-1 agonista liraglutide ha dimostrato di essere efficace nei bambini con diabete di tipo 2 agli stessi dosaggi approvati negli adulti e il trial ELLIPSE ne costituisce l’estensione di fase III in 25 paesi.

Dal 2012 al 2018 sono stati arruolati 135 pazienti con diabete di tipo 2 e obesi tra i 10 e i 17 di età, con livelli di HbA1c dal 7,0 all'11,0% se erano sottoposti solo a dieta ed esercizio fisico, oppure con HbA1c dal 6,5 all'11,0% se erano in trattamento con metformina (con e senza insulina basale).

Sono stati randomizzati a ricevere iniezioni sottocutanee giornaliere di liraglutide o placebo, insieme a 1000-2000 mg/die di metformina. Durante una fase di aumento della dose di 3 settimane, liraglutide è stata aumentata da 0,6 mg a 1,2 mg a 1,8 mg, o fino alla dose massima tollerata, e quindi mantenuta a un dosaggio stabile.

Quanti erano inizialmente in terapia con insulina basale hanno continuato a riceverla nei gruppi liraglutide o placebo, con un aggiustamento della dose. Tutti hanno anche ricevuto una consulenza sulla dieta e l’esercizio fisico in base agli standard locali.

Dopo 26 settimane i pazienti hanno terminato la fase in doppio cieco e sono passati a una estensione in aperto di ulteriori 26 settimane. In aperto tutti erano trattati con  metformina (con o senza insulina basale), il gruppo placebo non l’ha più ricevuto, mentre il gruppo liraglutide ha continuato con il farmaco.

Maggiore riduzione della HbA1c rispetto al placebo
L'endpoint primario era la HbA1c media a 26 settimane, che è diminuita dello 0,64% nel gruppo liraglutide ed è aumentata dello 0,42% nel gruppo placebo (p<0,001). Nel gruppo liraglutide un numero superiore di pazienti rispetto al gruppo placebo ha raggiunto valori di HbA1c inferiori al 7% (64% vs 38%; p<0,001).

Allo stesso modo, dopo 52 settimane la HbA1c media è diminuita dello 0,50% nel gruppo liraglutide ma è aumentata dello 0,80% nel gruppo placebo (p<0,001). In entrambi i casi, il glucosio plasmatico a digiuno diminuiva maggiormente nel gruppo liraglutide rispetto al gruppo placebo.

Ma nessuna perdita di peso negli adolescenti
«Una scoperta inattesa di questo studio», scrivono Tamborlane e colleghi, «è stata la mancanza di differenza tra i gruppi nel punteggio BMI z o nel peso corporeo alla settimana 26, una risultato che si differenzia da quello degli studi sugli adulti».

Il punteggio BMI z (BMI z > +2 deviazioni standard è equivalente a un BMI negli adulti > 30 kg/m2 e indica obesità) alla settimana 26 è infatti diminuito dello 0,25% nel gruppo liraglutide e dello 0,21% nel gruppo placebo, una differenza non significativa (p=0,39).

Secondo i ricercatori, questo potrebbe dipendere dal fatto che solo circa la metà dei pazienti nel gruppo liraglutide ha ricevuto la dose completa di 1,8 mg/die, che lo studio ha incluso un numero relativamente piccolo di pazienti e che i bambini stavano ancora crescendo.

Più effetti collaterali con liraglutide
Durante le 52 settimane totali più pazienti nel gruppo liraglutide rispetto a placebo hanno avuto eventi avversi (85% vs 81%).

I più comuni con liraglutide, che si sono verificati almeno nel 10% dei casi, erano nausea (29%), vomito (26%), diarrea (23%), mal di testa (21%), dolore addominale (18%), nasofaringite (17%), vertigini (12%) e gastroenterite (11%). Inoltre almeno il 5% dei pazienti presentava infezione delle vie respiratorie superiori, dispepsia, rash cutaneo, piressia, diminuzione dell'appetito e costipazione.

Nel gruppo placebo si sono verificati più frequentemente nasofaringite (28%), cefalea (19%), diarrea (16%), nausea (13%) e dolore addominale superiore (12%).

«Come già rilevato negli studi sugli adulti - ha detto Hobbs - i lievi disturbi gastrointestinali sono stati la causa principale dell'aumento degli eventi avversi con liraglutide e la gran parte si è risolta con poche conseguenze».

Una lieve ipoglicemia si è verificata nel 24% dei pazienti nel gruppo liraglutide (e nel 10% nel gruppo placebo). Nessun paziente con liraglutide e uno sottoposto a placebo ha avuto una grave ipoglicemia.

Una nuova opportunità terapeutica per i più giovani
«I risultati di ELLIPSE - ha detto Hobbs - sono stati sottoposti alla Fda e all’Ema per la valutazione come potenziale opzione di trattamento per i bambini dai 10 anni in avanti con diabete di tipo 2».

Silva Arslanian dell’Università di Pittsburgh, in Pennsylvania, autore principale di una recente dichiarazione della American Diabetes Association (ADA) sulla valutazione e la gestione del diabete di tipo 2 giovanile, ritiene che «i risultati positivi osservati con liraglutide sulla riduzione della HbA1c e del glucosio plasmatico lo rendano una nuova ed efficace opzione terapeutica per i giovani con diabete di tipo 2»

«Una volta ottenuta l'approvazione da Fda ed Ema, cambierà la pratica clinica in qualità di farmaco da aggiungere alla metformina, con o senza insulina», ha aggiunto. «Al momento non posso sostenere l'uso off-label di liragutide in questi pazienti, ma sospetto che alcuni operatori sanitari già lo stiano facendo in alcuni di essi».

Bibliografia

Tamborlane WV et al. Liraglutide in Children and Adolescents with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. Published online April 28, 2019

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