Diabete

Diabete di tipo 2, metformina offre benefici anche nei pazienti con controindicazioni

Trattare con metformina pazienti con diabete di tipo 2 che hanno controindicazioni storiche all''uso dei questo farmaco porta comunque a un miglioramento degli outcome clinici. Lo evidenzia una nuova review da poco pubblicata su Annals of Internal Medicine.

Trattare con metformina pazienti con diabete di tipo 2 che hanno controindicazioni storiche all’'uso dei questo farmaco porta comunque a un miglioramento degli outcome clinici. Lo evidenzia una nuova review da poco pubblicata su Annals of Internal Medicine.

Le prove, anche se limitate a dati di tipo osservazionale, suggeriscono che l’utilizzo della metformina è associato a una riduzione della mortalità dovuta una qualsiasi causa nei pazienti diabetici di tipo 2 che hanno anche una nefropatia cronica, uno scompenso cardiaco e un’epatopatia cronica con danno epatico.

Il trattamento con metformina sembra anche ridurre i ricoveri dovuto a scompenso cardiaco nei pazienti con nefropatia cronica moderata e scompenso cardiaco, e ridurre il rischio di ipoglicemia nei pazienti con nefropatia cronica.

La metformina è raccomandata come terapia di prima linea per i pazienti con diabete di tipo 2 dalle società scientifiche che si occupano di diabete sia negli Stati Uniti sia in Europa da più di un decennio, e tale raccomandazione è appena stata ribadita dall’American College of Physicians nelle sue ultime linee guida, pubblicate il 3 gennaio su Annals of Internal Medicine.

Il rinnovato sostegno a questa raccomandazione arriva sulla scia dei dati emersi che dimostrano come i timori sollevati in passato riguardo al problema dell’acidosi lattica nei pazienti con nefropatia cronica, scompenso cardiaco o epatopatia cronica siano in gran parte infondati.

La Food and Drug Administration (Fda) ha tolto lo scompenso cardiaco dalle controindicazione all'uso di metformina nel 2006. Inoltre, nell’aprile 2016, l'agenzia ha rivisto la sua avvertenza sulla nefropatia cronica in modo da limitare l'uso di metformina solo nei pazienti con nefropatia cronica grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata, eGFR, <30 ml/min per 1,73 m2) e consentirlo, invece, in quelli con nefropatia cronica moderata (eGFR 30-60 ml/min per 1,73 m2).

Nella review appena pubblicata, Matthew J. Crowley, del Durham Veteran's Affairs Medical Center e della Duke University di Durham, e i suoi colleghi hanno guardato le cose da un altro punto di vista.

"Le recenti dichiarazioni dell’Fda e le review sulla metformina si sono concentrate sui tassi di acidosi lattica nei pazienti con le controindicazioni storiche. Con questo progetto finanziato dai Veterans Affairs abbiamo esplorato un’altra questione: ora che quella dell’acidosi lattica è stata affrontata, cosa sappiamo su come la metformina influenza gli outcome clinici a lungo termine per i pazienti con controindicazioni storiche all’impiego di questo farmaco?” ha detto l’autore.

Crowley e i colleghi hanno scoperto che la metformina ha diversi effetti positivi. "Pur tenendo presente che il confondimento da indicazione e altri fattori potrebbero aver introdotto distorsioni nelle nostre stime, non abbiamo trovato un effetto neutro. In realtà la metformina è sembrata essere associata a una riduzione della mortalità e ad alcuni outcome cardiovascolari.

"Questi risultati sono molto interessanti e sicuramente incoraggiano l'uso della metformina in questi gruppi e il proseguimento della valutazione dei risultati a lungo termine rispetto ad altre terapie" ha detto Crowley.

Servirebbe un trial controllato e randomizzato
Nell’editoriale di commento allo studio, Kasia J. Lipska, della Yale University, sottolinea che la metformina ha nel complesso molti vantaggi, tra cui il basso costo e il basso rischio di aumento di peso o ipoglicemia. Tuttavia, sottolinea l’endocrinologa, servono studi di migliore qualità per competere con i dati dei recenti studi controllati e randomizzati di outcome imposti dall’Fda che hanno evidenziato i benefici cardiovascolari sia dell’inibitore dell’SGLT2 empagliflozin sia del GLP-1-agonista liraglutide.

"Lo squilibrio esistente tra le prove disponibili potrebbe portare a un maggiore impiego dei farmaci più recenti, al posto della metformina, e costare al sistema sanitario … miliardi di dollari. Alla luce dell’allentamento delle controindicazioni d’uso, rafforzare le prove a favore della metformina potrebbe essere un saggio investimento" scrive la Lipska, che è stata tra i promotori di una petizione presentata all’Fda per promuovere il cambiamento dell'labeling della metformina per quanto riguarda la nefropatia cronica moderata.

Crowley si è detto d'accordo, ma ha osservato che tali studi potrebbero essere di difficile realizzazione, dato che richiederebbero di seguire per molto tempo un gran numero di pazienti e potrebbero avere barriere etiche, perché la metformina è già lo standard di cura. Il problema etico potrebbe, in teoria, essere affrontato studiando diverse dosi di metformina o confrontandola con alternative efficaci, ma "studi del genere sono molto costosi ed è improbabile che le industrie facciano la fila per finanziare studi sulla metformina generica”.

In ogni caso, ha detto l’endocrinologo, “credo che questo sarà un tema caldo al prossimo congresso dell'American Diabetes Association e una discussione piuttosto stimolante da fare".

Diversi vantaggi nei pazienti con nefropatia cronica
Nella review di Crowley e collaboratori, i dati sui pazienti con nefropatia cronica provengono da sei studi osservazionali con campioni di dimensioni che andavano da 1246 a 11.481 pazienti affetti da nefropatia cronica da moderata a grave, con follow-up compresi fra 12 mesi e 3,9 anni. Una metanalisi di cinque di questi studi che ha esaminato tutte le cause di mortalità in 33.442 soggetti ha mostrato una riduzione del 22% del rischio relativo di decesso nei pazienti trattati con metformina rispetto a quelli non trattati col farmaco (HR 0,78; P < 0,001).

Uno studio su 5859 pazienti anche evidenziato un tasso di riospedalizzazioni dovute a scompenso cardiaco leggermente inferiore nei pazienti con nefropatia cronica i cronica e scompenso cardiaco (HR 0,91).

Inoltre, in uno studio su 1644 pazienti con eGFR < 60 ml/min per 1.73 m2, sia gliburide sia l'insulina sono risultate associate a un rischio di ipoglicemia più alto rispetto alla metformina (OR aggiustato rispettivamente 6,0 e 7,9) e questi risultati si sono osservati anche nei pazienti con eGFR inferiore.

Minor rischio di decesso nei pazienti con scompenso cardiaco ed epatopatia cronica
In 11 studi osservazionali con campioni di dimensioni che andavano da 346 a 13.930 pazienti e un follow-up compreso fra 12 mesi e 4,7 anni, la metformina è risultata associata a un rischio di decesso inferiore del 22% rispetto al non utilizzo di metformina (HR 0,78; P = 0,003).

Inoltre, il rischio relativo di riospedalizzazione dovuta a scompenso cardiaco durante il follow-up è risultato inferiore del 13% per i pazienti trattati con metformina rispetto a quelli non trattati con questo antidiabetico (HR 0,87; P = 0,009).

Anche se si è osservato un trend verso una riduzione degli outcome avversi cardiovascolari e della mortalità cardiovascolare nel gruppo di pazienti con scompenso cardiaco, le differenze tra quelli trattati con metformina e quelli no non hanno raggiunto la significatività statistica (HR rispettivamente 0,87 e 0,77).

La review ha preso in esame anche tre studi di coorte osservazionali su pazienti con cirrosi, che avevano coinvolto da 82 a 250 pazienti (in totale 432), con un follow-up compreso fra 4,5 e 5,7 anni. Anche se gli autori non hanno potuto effettuare una metanalisi perché due studi riportavano solo i tassi di eventi non aggiustati, uno studio su 250 pazienti con un basso rischio di bias ha mostrato una sopravvivenza significativamente più lunga associata all’impiego di metformina (HR 0,43), indipendentemente dalla gravità della cirrosi.

"C'è chiaramente un forte razionale per l'utilizzo della metformina dal punto di vista dei costi" ha affermato Crowley. "L'idea che una terapia a basso costo come la metformina possa fornire alcuni dei benefici che sembrerebbero offrire i farmaci più recenti in termini di riduzione della mortalità sarebbe … davvero di grande utilità e valore per i pazienti diabetici non solo negli Stati Uniti, ma in tutto il mondo" ha concluso l’esperto.

M.J. Crowley, et al. Clinical Outcomes of Metformin Use in Populations With Chronic Kidney Disease, Congestive Heart Failure, or Chronic Liver Disease: A Systematic Review. Ann Intern Med. 2017;doi: 10.7326/M16-1901.
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