Diabete - Endocrinologia

Diabete di tipo 2, metformina più inibitore DPP-4 come doppia terapia iniziale? #EASD19

Per i pazienti con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi, la terapia di combinazione vildagliptin più metformina si è dimostrata un'efficace alternativa alla strategia raccomandata di iniziare il trattamento con metformina ed eventualmente aggiungere un secondo agente se la glicemia non viene adeguatamente mantenuta sotto controllo.

Per i pazienti con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi, la terapia di combinazione vildagliptin più metformina si è dimostrata un’efficace alternativa alla strategia raccomandata di iniziare il trattamento con metformina ed eventualmente aggiungere un secondo agente se la glicemia non viene adeguatamente mantenuta sotto controllo.

Sono i risultati dello studio VERIFY, presentato dal ricercatore capo David Matthews, presidente dell'EASD e professore emerito di medicina diabetica, Università di Oxford, nel Regno Unito al congresso della European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2019 che si è tenuto a Barcellona e contemporaneamente pubblicato su Lancet.

Tra i pazienti con diabete di recente diagnosi e un livello di HbA1c compreso tra il 6,5% e il 7,5% (48-58 mmol/mol), quanti avevano inizialmente ricevuto una terapia di combinazione con metformina più l'inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) vildagliptin avevano meno probabilità di andare incontro a un fallimento prolungato del trattamento (HbA1c ≥7% o ≥53 mmol/mol) in un periodo di 5 anni.

Terapia efficace e sicura nel lungo periodo
Si tratta del più grande studio prospettico a lungo termine per testare la durata del controllo glicemico nei pazienti con diabete che sono stati inizialmente trattati con una terapia combinata, hanno scritto in un editoriale di accompagnamento Ofri Mosenzon e Gil Leibowitz della Hebrew University di Gerusalemme, in Israele.

Ritengono che lo studio dovrebbe rassicurare i medici sul fatto che la doppia terapia iniziale con questi due agenti è ben tollerata, sicura ed efficace. Una scoperta che non considerano inaspettata, dal momento che i due farmaci hanno meccanismi sinergici: la metformina aumenta la sensibilità all'insulina e vildagliptin migliora la funzione delle cellule beta.

«Lo studio rafforza l'idea che la doppia terapia iniziale potrebbe portare a benefici clinici a lungo termine per quanto riguarda la durabilità glicemica» hanno riassunto. Facendo comunque notare che, negli ultimi anni, numerose sperimentazioni hanno dimostrato che i nuovi agenti ipoglicemizzanti, soprattutto i GLP-1 agonisti e gli inibitori SGLT-2 «comportano benefici cardiovascolari e renali, oltre al fatto che la metformina come primo farmaco per tutti i pazienti con diabete di tipo 2 attualmente è stato messo in discussione».

Terapia iniziale con metformina o combinata?
VERIFY è stato progettato per determinare se i medici dovrebbero iniziare a trattare i nuovi pazienti diabetici direttamente con una terapia combinata o utilizzare un approccio graduale, cominciando quindi con la sola metformina e aggiungendo vildagliptin nel caso di un inadeguato controllo glicemico, ha detto Matthews.

Dal 2012 al 2014 sono stati arruolati circa 2000 pazienti a cui era stato diagnosticato il diabete di tipo 2 nei due anni precedenti e che provenivano da 254 centri in 34 paesi. Avevano dai 18 ai 70 anni, un livello di HbA1c tra il 6,5% e il ​​7,5% e un indice di massa corporea da 22 a 40 kg/m².

I soggetti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere la terapia iniziale di combinazione, ovvero metformina alla dose di 1000 mg, 1500 mg o 2000 mg al giorno più vildagliptin alla dose di 50 mg due volte al giorno, o al gruppo con monoterapia iniziale, con le stesse dosi giornaliere di metformina più placebo due volte al giorno.

Se in qualsiasi momento da 6 mesi a 5 anni dall'inizio della sperimentazione, il livello di HbA1C non veniva mantenuto al di sotto del 7,0% con il trattamento iniziale (confermato in due visite consecutive programmate a distanza di 13 settimane), ai pazienti nel gruppo in monoterapia con metformina veniva somministrato in aggiunta vildagliptin 50 mg due volte al giorno al posto del placebo.

Terapia combinata iniziale efficace e sicura 
Circa l'80% dei pazienti di ciascun gruppo ha completato i 5 anni di studio. Nel corso della prima fase della sperimantazione (prima che la terapia fosse intensificata per tutti i pazienti in monoterapia) il 43,6% dei pazienti nel gruppo di combinazione e il 62,1% di quelli nel gruppo in monoterapia hanno sperimentato un fallimento del trattamento.

Il tempo mediano all'insuccesso del trattamento è stato di 36 mesi nel gruppo in monoterapia, mentre per il trattamento di combinazione è stato stimato in 61 mesi, quindi oltre i 5 anni di follow–up dello studio.

Con la terapia combinata iniziale il rischio di fallimento del trattamento è risultato inferiore del 49% rispetto alla monoterapia iniziale ( hazard ratio 0,51, p<0,0001).

Entrambi gli approcci terapeutici erano sicuri e ben tollerati, senza risultati di sicurezza nuovi o inaspettati e non si sono verificati decessi correlati al trattamento. La terapia di associazione precoce non è stata associata al rischio di ipoglicemia o aumento del peso corporeo.

Una nuova era nel trattamento del diabete?
Secondo quanto riportato in un report di consenso ADA-EASD, “anche se al momento esiste un certo supporto per la terapia di combinazione iniziale a causa di una maggiore riduzione iniziale della HbA1c rispetto all’uso della sola metformina, ci sono poche evidenze che questo approccio sia superiore all'aggiunta sequenziale di farmaci per mantenere il controllo glicemico o rallentare la progressione del diabete”.

Secondo l'autore senior Stefano Del Prato dell’Università di Pisa, alla luce dei risultati di VERIFY il report dovrebbe essere modificato. Lo studio VERIFY lascia spazio solo a ipotesi sul rischio cardiovascolare, perché non è stato progettato per esaminarlo. Tuttavia ritiene che stia “aprendo una nuova era" nelle strategie di trattamento del diabete.

«VERIFY ha dimostrato un controllo glicemico duraturo in una popolazione eterogenea che riflette i pazienti tipici con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi che sono stati valutati nella pratica clinica», ha sintetizzato.

«Se la strategia di trattamento precoce di combinazione debba essere applicata a tutti i pazienti con diabete di tipo 2 è una questione che deve essere ulteriormente studiata», hanno scritto Mosenzon e Leibowitz. «I risultati di VERIFY suggeriscono che la normalizzazione precoce della glicemia abbia un effetto benefico che dura nel tempo e attenua la progressione della malattia».

D'altra parte il trattamento di combinazione potrebbe aumentare il rischio di effetti collaterali ed è anche più costoso. «Attualmente sono molti i farmaci ipoglicemizzanti che potrebbero far parte di una doppia terapia iniziale. Sono pertanto necessari ulteriori studi per valutare gli effetti delle diverse terapie di combinazione sulla durabilità glicemica e, soprattutto, sul rischio di complicanze tardive», hanno aggiunto.

Bibliografia

Matthews DR et al. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. The lancet. Published:September 18, 2019.

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