Diabete di tipo 2 nei pazienti pediatrici, parere positivo del Chmp per liraglutide

Il comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) dell'Agenzia europea per i medicinali (Ema) ha raccomandato di estendere l'indicazione di liraglutide in modo da includere il trattamento dei bambini e degli adolescenti di 10 anni o più che soffrono di diabete di tipo 2.

Il comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) dell'Agenzia europea per i medicinali (Ema) ha raccomandato di estendere l'indicazione di liraglutide in modo da includere il trattamento dei bambini e degli adolescenti di 10 anni o più che soffrono di diabete di tipo 2.

Ciò fa seguito ad una recente decisione analoga negli Stati Uniti, dove il farmaco è stato formalmente approvato per questa ulteriore indicazione.
In entrambi i casi, il liraglutide è il primo farmaco non insulinico raccomandato per l'approvazione o che è stato approvato per il trattamento del diabete pediatrico di tipo 2 in quasi 20 anni.
Liraglutide, che è un agonista GLP-1 iniettabile sottocutaneo, è disponibile per il trattamento di adulti con diabete di tipo 2 da quasi un decennio.

Il diabete di tipo 2 negli adolescenti è una malattia più aggressiva
Anche se il diabete di tipo 2 è stato sempre considerato una condizione che colpisce principalmente gli adulti di età più avanzata, l'incidenza è aumentata nei giovani adulti e bambini.
La nuova situazione è stata descritta recentemente come un’epidemia "allarmante" e "spaventosa" dai medici alla conferenza dell'American Diabetes Association.

Lo studio RISE è una conferma di questa situazione perché mostra che né la metformina né l'insulina sembra funzionare bene nel diabete pediatrico di tipo 2, che sembra essere una malattia molto più aggressiva del diabete di tipo 2 negli adulti. Quindi c'è una grande necessità medica non soddisfatta di trattamenti alternativi per i bambini e gli adolescenti con diabete di tipo 2.

Secondo l'Organizzazione mondiale della sanità, in alcune parti del mondo, il diabete di tipo 2 ha ormai superato il diabete di tipo 1 come il principale tipo di diabete diagnosticato nei bambini e negli adolescenti.

L'approvazione della Fda e il parere positivo del Chmp sono stati concessi sulla base dei dati dello studio Efficacia e sicurezza di Liraglutide in Combination With Metformin Compared to Metformin Alone, in Children and Adolescents With Type 2 Diabetes (ELLIPSE).  Questo studio è stato presentato nell'aprile 2019 al meeting delle Pediatric Academic Societies ed è stato contemporaneamente pubblicato online sul New England Journal of Medicine.

Il ricercatore principale di ELLIPSE William V. Tamborlane, della Yale University, New Haven, Connecticut, al momnro della pubblicazione dei dati aveva dichiarato che lo studio cambia la pratica clinica attuale perché "la metformina fallisce rapidamente come monoterapia nei bambini diabetici di tipo 2, e l'insulina è l'unico farmaco di seconda linea approvato per bambini con diabete di tipo 2".

Il parere adottato dal Chmp è un passo intermedio sul percorso di liraglutide verso l'accesso dei pazienti a questa nuova indicazione, che sarà ora inviato alla Commissione europea (CE) per l'adozione di una decisione su un'autorizzazione all'immissione in commercio a livello europeo entro circa 60 giorni. Tale autorizzazione è normalmente una formalità. Una volta concessa, le decisioni sul prezzo e sul rimborso avverranno all'interno di ogni Stato membro della CE.

Studio ELLIPSE
Si tratta di uno studio randomizzato, a gruppi paralleli, controllato con placebo, condoptto con un periodo di 26 settimane in doppio cieco seguito da un periodo di 26 settimane in aperto in cui erano stati arruolati 134 partecipanti di età compresa tra i 10 e i 17 anni al momento della randomizzazione.

I partecipanti allo studio erano eleggibili se rientravano nel gruppo di età, avevano diabete di tipo 2, HA1C tra il 7% e l'11% se trattati solo con dieta ed esercizio fisico, e tra il 6,5% e l'11% se trattati con metformina con o senza insulina, e BMI > 85° percentile.

I partecipanti idonei entrarono in un periodo di rodaggio in cui la dose di metformina era massimizzata e mantenuta a 2000 mg al giorno, e i pazienti che già ricevevano dosi più elevate di metformina continuavano a ricevere quella dose. I partecipanti trattati con insulina basale dovevano essere mantenuti a una dose stabile per almeno 8 settimane.
I partecipanti iscritti sono stati successivamente randomizzati (in doppio cieco) per ricevere liraglutide sottocutaneo (n=66) o placebo (n=68) per 26 settimane, con metformina +/- insulina basale e un programma di dieta ed esercizio fisico. Dopo la visita a 26 settimane, l'assegnazione del trattamento non era cieco e i partecipanti che hanno ricevuto liraglutide hanno continuato a ricevere il trattamento invariato, e quelli che avevano ricevuto placebo placebo interrotto placebo ma hanno continuato a ricevere metformina +/- insulina basale, in un periodo in aperto di 26 settimane.

Liraglutide è stato iniziato a una dose di 0,6mg/giorno e, se tollerato, veniva aumentato di circa 0,6mg ogni settimana per 2 o 3 settimane fino a una dose massima di 1,8mg/d. L'obiettivo primario di efficacia dello studio è stato il cambiamento dell’HbA1C dal basale alla settimana 26.
Gli endpoint secondari di efficacia sono stati la variazione dei livelli di glucosio plasmatico a digiuno rispetto al basale, la % dei pazienti con HbA1C <7% e la variazione rispetto del punteggio BMI dal basale alla settimana 26.

I risultati primari hanno indicato la superiorità di liraglutide rispetto al placebo, dove la variazione media dell'HbA1C dal basale è stata ridotta dello 0,64% nel gruppo di liraglutide e aumentata dello 0,42% nel gruppo placebo alla settimana 26 (differenza stimata di trattamento: -1,06%; 95% [CI], da -1,65 a -0,46; P<0,001).

Alla settimana 52, la superiorità di liraglutide è stata dimostrata anche come la differenza di trattamento stimata è aumentata a (-1,30%; 95% [CI], da -1,89 a -0,70). La riduzione dei livelli plasmatici di glucosio a digiuno è stata anche più elevata nel gruppo liraglutide rispetto al placebo. In aggiunta a ciò, il 63.7% nel gruppo liraglutide contro il 36.5% nel gruppo placebo aveva raggiunto HbA1C <7% (P<0.001).

La superiorità di liraglutide in termini di abbassamento del punteggio BMI non è stata dimostrata e il peso corporeo medio è diminuito in entrambi i gruppi alla 26a settimana, ma è stato mantenuto solo da liraglutide alla 52a settimana (-1.91kg in liraglutide vs 0.87kg nel gruppo placebo).

Nessuna differenza tra i gruppi è stata osservata nella pressione sanguigna. Non ci sono state differenze tra i gruppi in eventi avversi che si sono verificati o sono aumentati all'inizio dello studio e 7 giorni dopo l'ultimo giorno. Il tasso di eventi avversi per 1 anno di esposizione del paziente è stato più alto con liraglutide forse a causa di eventi gastrointestinali (nausea), per lo più di lieve gravità e si sono risolti e considerati non correlati a Liraglutide o placebo per i ricercatori.

Non sono stati riportati decessi; tuttavia, una percentuale più alta di eventi avversi gravi si è verificata nel gruppo liraglutide rispetto al placebo. L'incidenza di ipoglicemia è stata maggiore, ma non sono stati riportati episodi gravi di ipoglicemia con liraglutide, mentre un grave evento di ipoglicemia si è verificato nel gruppo placebo in un partecipante trattato con insulina.

Bibliografia
Tamborlane WV, Barrientos-Perez M, Fainberg U, et al. Liraglutide in bambini e adolescenti con diabete di tipo 2. N ENGL J MED. Aprile 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1903822