Diabete di tipo 2, per canagliflozin dati rassicuranti nell'ictus

Nei pazienti con diabete di tipo 2 il trattamento con canagliflozin ha dimostrato di ridurre la comparsa di tutti i tipi di ictus, in particolare quello emorragico. Queste conferme provengo dagli ultimi risultati del programma clinico CANVAS e sono stati da poco pubblicati sulla rivista Stroke.

Nei pazienti con diabete di tipo 2 il trattamento con canagliflozin ha dimostrato di ridurre la comparsa di tutti i tipi di ictus, in particolare quello emorragico. Queste conferme provengo dagli ultimi risultati del programma clinico CANVAS e sono stati da poco pubblicati sulla rivista Stroke.

«I dati mostrano la tendenza a ridurre la frequenza di tutti i sottotipi ictus, anche se non significativa, mentre l'ictus emorragico è stato significativamente ridotto» ha commentato Richard Lindley, uno degli autori, del George Institute for Global Health, Newtown, Australia. «Questo è un risultato molto interessante, anche se non vorrei enfatizzarlo troppo dato che si basa su piccoli numeri, solo 30 eventi».

Il programma CANVAS ha assegnato in modo casuale oltre 10mila pazienti con diabete di tipo 2 e alto rischio cardiovascolare a canagliflozin o placebo. L'outcome primario era un dato composito di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE).

I risultati principali raggiunti nel 2017 avevano dimostrato che il farmaco riduceva gli eventi cardiovascolari del 14% e il declino della funzionalità renale del 40%, ma era associato a un raddoppio del rischio di amputazione degli arti inferiori.

Gli ultimi dati sugli esiti cardiovascolari con canagliflozin
Nell’articolo appena pubblicato gli autori fanno notare che, poiché il diabete di tipo 2 è associato a un rischio quasi doppio di ictus, «è importante comprendere meglio gli effetti di questi farmaci su questa condizione e se possono comportare ulteriori rischi o benefici nei pazienti con malattia cerebrovascolare accertata».

Nel programma CANVAS, 309 partecipanti hanno avuto un ictus durante il follow-up, con un tasso di 7,93/1000 anni-paziente nel gruppo canagliflozin e 9,62/1000 anni-paziente nel gruppo placebo (hazard ratio [HR] 0,87). L'analisi dei sottotipi di ictus non ha rilevato alcun effetto del farmaco sull'ictus ischemico (HR 0,95), una riduzione significativa dell'ictus emorragico (HR 0,43) e nessun effetto sull’ictus indeterminato (HR 1,04).

Il 19% dei partecipanti (1958) aveva avuto un precedente ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) al basale e aveva quindi un maggior rischio assoluto di un successivo ictus e di tutti gli altri esiti vascolari. In questo gruppo di soggetti si sono verificati 123 ictus rispetto a 186 negli altri 8184 pazienti.
Gli effetti proporzionali di canagliflozin sugli esiti cardiovascolari, renali e di morte rispetto a placebo erano paragonabili nei pazienti con e senza malattia cerebrovascolare al basale.

Il trattamento con canagliflozin ha avuto effetti simili sull’ictus nella maggior parte dei sottogruppi di pazienti, anche se è emersa una indicazione di maggiore protezione nei pazienti più anziani, in quelli con una minore velocità di filtrazione glomerulare stimata e in quelli in trattamento con antitrombotici.

«Finora i dati sull'ictus sono lievemente diversi con le varie molecole: dato che empagliflozin ha mostrato una tendenza verso un aumento della frequenza cardiaca, i risultati ottenuti con canagliflozin sono rassicuranti», ha detto Lindley. «Possiamo dire che il farmaco sembra sicuro in merito al rischio di ictus e mostra un potenziale beneficio nell'ictus emorragico. Nei pazienti diabetici l’ictus è frequente, e se possiamo ridurlo mentre trattiamo il diabete, allora possiamo ottenere un doppio successo».

Un effetto mediato dalla riduzione della pressione arteriosa
Secondo Lindley la riduzione dell'ictus emorragico con canagliflozin potrebbe essere mediata dall’abbassamento della pressione arteriosa. «Questi farmaci agiscono aumentando l'escrezione di sodio e glucosio e favoriscono la perdita di peso, che porta a una riduzione della pressione arteriosa e a un conseguente minor rischio di ictus».

L’ictus emorragico dipende molto più dalla pressione sanguigna rispetto a quello ischemico, e questo potrebbe spiegare gli effetti di canagliflozin. Al momento non è però chiaro perché farmaci della stessa classe mostrino queste differenze, ha aggiunto. «Come medico direi che questi risultati sono comunque un segnale di sicurezza rassicurante per l'ictus per l'intera classe».

Sull'aumento del numero di amputazioni riscontrate con canagliflozin nel programma CANVAS, Lindley ha affermato che è difficile sapere se si è trattato di un effetto reale o meno, dato che non si è presentato con gli altri SGLT2 inibitori. «Lo studio CREEDENCE fornirà ulteriori informazioni su questo e altri risultati, incluso l'ictus. Il reclutamento è terminato e i risultati che dovrebbero essere presentati entro la fine dell'anno».

Sicurezza cardiovascolare degli inibitori di SGLT2
Canagliflozin fa parte della nuova classe di farmaci antidiabetici noti come inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2). Anche le altre due molecole della classe, empagliflozin e dapagliflozin, hanno mostrato una rassicurante sicurezza cardiovascolare.

Nello studio EMPA-REG, empagliflozin è stato associato a una riduzione particolarmente significativa della mortalità cardiovascolare, mentre in DECLARE dapagliflozin è stato associato a una riduzione significativa delle ospedalizzazioni e dei decessi per scompenso cardiaco. Nessuno dei due ha mostrato un aumento del rischio di amputazioni.

In termini di ictus, i risultati di EMPA-REG e DECLARE hanno mostrato con empagliflozin un leggero aumento, peraltro non significativo, del rischio di ictus di qualsiasi tipo e con dapagliflozin un effetto neutro sull'ictus ischemico, ma non sono stati specificatamente riportati i loro effetti sull'ictus emorragico.

«Gli inibitori SGLT2 si stanno dimostrando molto importanti», ha osservato Lindley. «La prevalenza del diabete di tipo 2 è in crescita e riguarda centinaia di milioni di persone nel mondo. Questi studi avevano lo scopo di mostrare che questi nuovi farmaci sono sicuri per gli eventi vascolari e ora possiamo dire che non sono solo sicuri, ma sono effettivamente utili».

«Il programma CANVAS ha dimostrato una riduzione dell’outcome primario composito di ictus non fatale, infarto miocardico non fatale e morte cardiovascolare», concludono gli autori. «Ci sono stati troppi pochi eventi per definire separatamente gli effetti di canagliflozin sull'ictus, ma queste analisi mostrano che il beneficio è più probabile del danno. Il possibile effetto protettivo osservato per l'ictus emorragico si basa su un numero ridotto di eventi e richiede ulteriori approfondimenti».

Bibliografia
Zhou Z et al. Canagliflozin and Stroke in Type 2 Diabetes Mellitus - Results From the Randomized CANVAS Program Trials. Stroke. 2018 Dec 28:STROKEAHA118023009
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