Diabete di tipo 2, semaglutide orale mostra dati positivi anche nello studio PIONEER-3

Ancora dati positivi per semaglutide orale. Nei pazienti con diabete di tipo 2 il farmaco GLP-1 agonista ha ridotto i livelli di HbA1c in misura superiore al DPP-4 agonista sitagliptin. Sono i risultati del trial PIONEER-3 presentati al congresso annuale della Endocrine Society (ENDO) 2019 di New Orleans, in Luisiana, e pubblicati contemporaneamente su JAMA.

Ancora dati positivi per semaglutide orale. Nei pazienti con diabete di tipo 2 il farmaco GLP-1 agonista ha ridotto i livelli di HbA1c in misura superiore al DPP-4 agonista sitagliptin. Sono i risultati del trial PIONEER-3 presentati al congresso annuale della Endocrine Society (ENDO) 2019 di New Orleans, in Luisiana, e pubblicati contemporaneamente su JAMA.

PIONEER-3 è un trial randomizzato, controllato e in doppio cieco, che fa parte di una serie di 10 studi di fase III con semaglutide orale, ha valutato l'efficacia e la sicurezza del farmaco in confronto a sitagliptin, un ipoglicemizzante orale comunemente prescritto per il diabete di tipo 2.

Un totale di 1864 adulti con diabete di tipo 2 e HbA1c compresa tra il 7 e il 10,5% nonostante l'uso di metformina con o senza una sulfonilurea, sono stati randomizzati a ricevere una di tre dosi giornaliere di semaglutide orale o sitagliptin. Le due dosi di semaglutide più alte hanno ridotto i livelli di HbA1c significativamente più di sitagliptin, ma non la dose più bassa.

Tuttavia, la dose più alta di semaglutide è stata associata a effetti collaterali gastrointestinali più significativi più rispetto alle dosi più basse o a sitagliptin.

«Nel complesso, i risultati dello studio PIONEER-3 e di altri trial recenti indicano che l'introduzione di semaglutide, la prima formulazione orale di un agonista GLP-1 che in versione iniettiva ha mostrato un beneficio cardiovascolare positivo, sarebbe un’importante ulteriore opzione terapeutica per il diabete di tipo 2» ha scritto Irl Hirsch, della School of Medicine dell'Università di Washington, a Seattle, in un editoriale di accompagnamento alla pubblicazione.

Tuttavia avverte che «se dobbiamo basarci su quanto accaduto in passato, molti dei pazienti che trarrebbero beneficio dall’uso di questo nuovo agente potrebbero non avere accesso al farmaco, a meno che il costo non venga ridotto in modo sostanziale».

Riduzione di emoglobina glicata e peso corporeo
Lo studio PIONEER-3 è stato condotto in 206 siti in 14 paesi nel corso di 78 settimane da febbraio 2016 a marzo 2018. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere una di tre dosi di semaglutide orale una volta al giorno, 3, 7 e 14 mg, oppure sitagliptin 100 mg in aggiunta a metformina con o senza una sulfonilurea.

L'outcome primario, la variazione percentuale rispetto al basale della HbA1c alla settimana 26, è risultato di -0,6, -1,0 e -1,3 rispettivamente per i tre dosaggi di semaglutide, contro -0,8 per sitagliptin. Le riduzioni con le due dosi di semaglutide orali più elevate erano significativamente maggiori rispetto a sitagliptin (p<0,001 per entrambe), ma non con la dose da 3 mg (p=0,09).

Un endpoint secondario chiave era il cambiamento medio rispetto al basale del peso corporeo alla settimana 26, pari a -1,2 kg, -2,2 kg e -3,1 kg per le tre dosi di semaglutide orale e -0,6 kg per sitagliptin. Ancora una volta, le differenze tra i farmaci erano significative per le due dosi di semaglutide più alte (p<0,001 per entrambe) e meno per la dose di 3 mg (p=0,03).

Efficacia da “pesare” con gli effetti gastrointestinali
Gli eventi avversi più frequenti sono stati disordini gastrointestinali nel gruppo trattato con semaglutide 14 mg e infezioni nei gruppi semaglutide 3 e 7 mg, come anche nel gruppo sitagliptin, in gran parte di entità lieve o moderata.

La nausea, l’evento indesiderato più comune nei gruppi semaglutide 7 e 14 mg, è stata riportata rispettivamente dal 7,3%, 13,4% e 15,1% dei pazienti nei tre gruppi semaglutide, rispetto al 6,9% di quelli sottoposti a sitagliptin.

Gli eventi avversi che hanno portato all'interruzione dello studio, principalmente di tipo gastrointestinale in tutti i gruppi, si sono verificati nel 5,6%, 5,8% e 11,6% dei pazienti nei gruppi semaglutide 3, 7 e 14 mg e nel 5,2% dei pazienti con sitagliptin.

Il numero e le proporzioni degli eventi avversi gravi durante il trattamento erano simili tra i gruppi.

«Il dosaggio più alto di semaglutide testato nello studio (14 mg/die) è stato associato a una maggiore incidenza di effetti avversi gastrointestinali e illustra il difficile equilibrio tra efficacia clinica e tollerabilità che ha rappresentato una sfida nello sviluppo degli agonisti del GLP-1» ha commentato Hirsch.

«Ci sono evidenze che, nel tempo, gli eventi avversi diminuiscono e possono essere mitigati con una più lenta escalation del dosaggio, tuttavia gli effetti negativi gastrointestinali negativi restano un importante fattore limitante con questa classe di farmaci», ha aggiunto.

Il costo sarà la chiave per un maggior utilizzo
Hirsch ha fatto presente che la relativamente lenta adozione dei GLP-1 agonisti nella pratica clinica è legata a diversi fattori, soprattutto gli effetti collaterali gastrointestinali e la tollerabilità complessiva, così come il costo elevato e la somministrazione per via iniettiva.

L’utilizzo di questi farmaci, ha aggiunto, ha però beneficiato dei risultati favorevoli sugli esiti cardiovascolari, come rilevato negli studi LEADER con liraglutide e SUSTAIN-6 con semaglutide iniettiva, dato che la malattia cardiovascolare rimane la principale causa di mortalità nei pazienti con diabete.

«Altri farmaci orali per il diabete, come la metformina, le sulfoniluree e il pioglitazone, sono ormai disponibili in versione generica a basso costo, e presto sarà lo stesso anche per sitagliptin. Con il continuo aumento delle spese mediche negli Stati Uniti a carico dei pazienti, il costo è sempre più un fattore importante quando si valuta il tipo di terapia», ha sottolineato.

Il primo agonista GLP-1 orale per il diabete?
La forma iniettabile per via sottocutanea di semaglutide, in mono somministrazione settimanale, è stata approvata per l'uso nel diabete di tipo 2 negli Stati Uniti nel dicembre 2017. Da poco negli Usa sono state presentate due nuove domande di autorizzazione (NDA, New Drug Application) per la versione orale di semaglutide.

Una per l’uso in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete di tipo 2, che dovrebbe essere valutata nell’arco di sei mesi. E una seconda NDA per la riduzione del rischio cardiovascolare negli adulti con diabete di tipo 2, che dovrebbe avere un tempo di revisione di dieci mesi dalla data di presentazione della domanda.