Diabete di tipo 2, stop Fda agli studi su nuovo regolatore metabolico

L'Fda ha sospeso l'autorizzazione alla sperimentazione sull'uomo del candidato farmaco ZGN-1061 della biotech statunitense Zafgen, un inibitore MetAP2 sperimentale di seconda generazione studiato per il trattamento del diabete di tipo 2. La compagnia impegnata a sviluppare nuove terapie per i pazienti affetti da una serie di malattie metaboliche, sfruttando le sue conoscenze sulla biologia del sistema MetAP2.

L’Fda ha sospeso l’autorizzazione alla sperimentazione sull’uomo del candidato farmaco ZGN-1061 della biotech statunitense Zafgen, un inibitore MetAP2 sperimentale di seconda generazione studiato per il trattamento del diabete di tipo 2. La compagnia è impegnata a sviluppare nuove terapie per i pazienti affetti da una serie di malattie metaboliche, sfruttando le sue conoscenze sulla biologia del sistema MetAP2.

La MetAP2, o metionina aminopeptidasi 2, è un enzima citosolico che nell'uomo è codificato dal gene METAP2 e catalizza la rimozione idrolitica dei residui di metionina N-terminale dalle proteine nascenti. Si trova in tutti gli organismi ed è particolarmente importante per via del suo coinvolgimento nella riparazione dei tessuti e nella degradazione delle proteine.

L’interesse intorno a questo enzima è dovuto al suo ruolo chiave nell'angiogenesi, la crescita di nuovi vasi sanguigni, che è necessaria per la progressione di tumori i solidi e alcune patologie come l'artrite reumatoide. L'aumento dell'espressione del gene METAP2 è infatti associato a varie forme di cancro. Gli inibitori di questo gene si sono dimostrati efficaci anche per il trattamento dell'obesità, dato che agiscono riducendo la biosintesi epatica di acidi grassi e stimolandone l’ossidazione e la lipolisi.

ZGN-1061 è un inibitore MetAP2 sviluppato per migliorare il controllo glicemico nel diabete di tipo 2. Nei topi con obesità indotta dalla dieta, il composto riduce la massa grassa e migliora il controllo glicemico, il metabolismo dei lipidi e altri parametri metabolici.

Timori per la sicurezza cardiovascolare
La decisione della Fda deriva dalla preoccupazione che la molecola possa essere gravata dagli stessi rischi di sicurezza di un candidato precedente, beloranib. Due anni fa aveva causato gravi eventi cardiovascolari con esiti fatali negli studi di fase avanzata per il trattamento dell’obesità.

Il futuro dello sviluppo di ZGN-1061 sarà deciso in un incontro tra l’azienda e la Fda. Nonostante le questioni normative emerse negli Stati Uniti, la società farmaceutica americana Zafgen ha anticipato di voler proseguire nella studio clinico di fase II in corso in Europa, al di là della portata della Fda.

La compagnia aveva precedentemente riportato risultati positivi a 12 settimane per la coorte iniziale di questo studio proof-of-concept che comprendeva una gamma di dosi fino a 0,9 mg. In questo primo gruppo ZGN-1061 ha soddisfatto tutti gli endpoint primari, dimostrandosi efficace grazie a un deciso effetto di riduzione della HbA1c e un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole, generalmente paragonabile al placebo, senza eventi avversi gravi correlati al trattamento e segnali di sicurezza cardiovascolare. Lo studio comprende anche un braccio trattato con il dosaggio da 1,8 mg i cui primi risultati sono previsti all’inizio del 2019.

Risultato primario probabilmente positivo
«ZGN-1061 modula la capacità del corpo di metabolizzare e ridurre il grasso e quindi influisce sulle concentrazioni di glucosio», ha affermato Caroline Apovian della Boston University School of Medicine, Massachusetts. «Detto questo, non è ancora chiaro come il farmaco protegga contro il diabete».

Tuttavia, poiché i risultati intermedi presentati al congresso dell’American Diabetes Association (ADA) hanno indicato una riduzione significativa dell'HbA1c nel braccio trattato con la dose da 0,9 mg rispetto al placebo (p<0,01) nelle settimane 8 e 26, «la dose da 1,8 mg può indurre una riduzione simile o addirittura maggiore» ha aggiunto. «Una riduzione dei livelli di emoglobina glicata tra lo 0,3-1% sarebbe sia clinicamente sia statisticamente significativa».

Inoltre, i risultati hanno indicato una riduzione dell'indice insulogenico nel braccio 0,9 mg rispetto al placebo alla settimana 12 (p=0,077). L'indice insulogenico è un indicatore valido della funzione delle cellule beta in diverse categorie metaboliche. «Questo suggerisce che ZGN-1061 possa essere clinicamente significativo nel ridurre il glucosio», ha detto Ramzi Ajjan della University of Leeds, UK.