Diabete, exenatide paragonabile al placebo per la sicurezza cardiovascolare

Presentati all'EASD i risultati completi dello studio EXSCEL (EXenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) che dimostrano la sicurezza cardiovascolare di exenatide nei pazienti con diabete di tipo-2 che presentano diversi tipi di rischio cardiovascolare. Questi risultati sono stati contestualmente pubblicati sul New England Journal of Medicine.

Presentati all’EASD i risultati completi dello studio EXSCEL (EXenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) che dimostrano la sicurezza cardiovascolare di exenatide nei pazienti con diabete di tipo-2 che presentano diversi tipi di rischio cardiovascolare. Questi risultati sono stati contestualmente pubblicati sul New England Journal of Medicine.

Somministrato una volta alla settimana, exenatide non aumenta l’incidenza di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), un endpoint composito di morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale o ictus non fatale, rispetto a placebo (Hazard Ratio [HR]: 0.91; intervallo di confidenza al 95% [IC]: 0.83-1.00; p
Nel braccio con exenatide, si sono verificati un minor numero di eventi CV (839 [11.4%] versus 905 [12.2%]), anche se l’obiettivo primario di efficacia di maggiore riduzione del MACE ha mancato (di poco) la significatività statistica (p=0.061).

Inoltre, in un’analisi secondaria predefinita nello studio, nei pazienti trattati con exenatide si è ottenuta una riduzione del 14% di incidenza di mortalità per tutte le cause (HR: 0.86; 95% IC: 0.77-0.97). Tuttavia, non sono state osservate differenze significative tra i gruppi per tassi di IM mortale o non fatale, ictus mortale o non fatale e altri esiti secondari.

Francesco Giorgino, Ordinario di endocrinologia e malattie del metabolismo, Università degli Studi di Bari, ha dichiarato: “Le persone con diabete di tipo-2 hanno un rischio di mortalità per tutte le cause doppio e un rischio di morte cardiovascolare di quattro volte superiore rispetto alle persone sane. Diventa per questo imperativo che il trattamento per il diabete di tipo-2 non aumenti ulteriormente questo rischio e le relative complicanze. Inoltre, lo studio suggerisce un potenziale beneficio di exenatide nel ridurre la mortalità per tutte le cause, probabilmente attraverso un meccanismo diverso dalla riduzione della glicemia”.

Lo studio, di confronto tra la formulazione a rilascio prolungato di exenatide, somministrato attraverso iniezioni sottocutanee 2 mg una volta a settimana, e il placebo, in aggiunta alle terapie standard nel paziente diabetico di tipo 2, ha incluso 14.752 pazienti provenienti da 35 paesi, di cui 10.782 (73.1%) presentavano precedenti malattie cardiovascolari.

L’outcome primario composito era la morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, o ictus non fatale, verificatisi in 839 su 7.356 pazienti trattati con exenatide (11,4%) e in 905 su 7.396 pazienti appartenenti al gruppo placebo (12,2%) ( Hr: 0,91, 95% Ic:  0,83- 1,00), determinando la non inferiorità rispetto al placebo dell’exenatide in termini di sicurezza (p <0,001 per la non inferiorità). Tuttavia il farmaco è apparso non superiore al placebo in termini di efficacia cardiovascolare (p = 0,061 per la superiorità).

"I risultati dello studio mostrano che exenatide non ha avuto effetti avversi sulla salute cardiovascolare, il che significa che il farmaco potrebbe avere un profilo accettabile di sicurezza CV in persone con diabete di tipo 2 che possono avere una vasta gamma di condizioni cardiovascolari pre-esistenti," ha detto Rury R. Holman, direttore della Diabetes Trials Unit presso la University of Oxford  (UK) e autore principale dello studio. "Inoltre, con questo farmaco non sembra vi sia alcun aumento del rischio di ipoglicemia, pancreatite acuta, tumore del pancreatite, carcinoma della tiroide o midollare".

Confrontiamo i diversi studi sugli anti GLP-1
Holman ha valutato anche altri studi che hanno riportato gli outcome cardiovascolari utilizzando differenti agonisti del recettore GLP-1: lo studio ELIXA che ha utilizzato lixisenatide, lo studio LEADER con liraglutide e SUSTAIN-6 condotto con l'agente sperimentale semaglutide.

Dalla valutazione effettuata sono emerse numerose differenze. “Lo studio EXSCEL è il più grande studio sugli outcome cardiovascolari degli agonisti del GLP-1” ha sottolineato Holman precisando anche che è 2,5 volte più grande dello studio SUSTAIN-6, oltre a presentare ampi criteri di ammissione: erano idonei pazienti con qualsiasi grado di rischio cardiovascolare che avevano almeno 18 anni di età (senza limite di età superiore).

Le differenze sono relative anche ai pazienti, ad esempio nello studio ELIXA tutti i pazienti, in prossimità dell’arruolamento, avevano sofferto di una sindrome coronarica acuta, per cui nessuno dei pazienti era classificato come in prevenzione primaria.

Non da meno è il follow-up mediano che differisce notevolmente nei diversi trial (3,2 anni per EXSCEL vs 3,8 anni per LEADER) fornendo probabilmente la limitazione più importante per lo studio EXSCEL che ha presentato anche la più breve esposizione al farmaco (2,4 anni vs 3,5 anni), un livello di emoglobina glicata basale inferiore a quello del trial LEADER (8,0% vs 8,7%) e il tasso più elevato di sospensione del farmaco in seguito alla complessità del dispositivo di prima generazione usato per l’erogazione del farmaco; “Una limitazione importante del nostro studio è stato il tasso di interruzione prematura del trial, dovuto principalmente alla decisione del paziente” ha affermato Holman “Pensiamo che probabili fattori per la sospensione siano dipesi dalla complessità del dispositivo di iniezione di prima generazione utilizzato e dal fatto che il nostro trial non avesse alcun periodo di rodaggio”.

Un'altra limitazione possibile era relativa ai regimi di cura ordinari non standardizzati che avrebbero potuto introdurre variabilità.
“In sintesi, i nostri risultati mostrano che la somministrazione di exenatide a rilascio prolungato una volta a settimana, in pazienti con diabete di tipo 2, in una vasta gamma di rischi cardiovascolari non sembra provocare un aumento del rischio complessivo cardiovascolare” ha concluso Holman.

"E' incoraggiante per il campo del diabete vedere questi risultati in pazienti simili a quello che vediamo nella pratica clinica può avere un rischio inferiore di morte per tutte le cause con la convenienza di dosare il farmaco una volta alla settimana," ha detto Adrian F. Hernandez co-leader sullo studio. "Ciò conferma l'importanza di effettuare ampi studi per valutare gli impatti sui risultati cardiovascolari. EXSCEL rifletteva ampiamente ciò che abbiamo appreso da altri studi condotti su questa classe di farmaci - che sono sicuri e possono avere effetti benefici".

Tuttavia, ritiene il dottor Holman,"la classe nel suo complesso è coerente negli esiti cardiovascolari. I risultati di cardiovascolari di EXSCEL e quelli sulla della mortalità sono coerenti con quelli osservati con altri agonisti GLP-1 negli studi ELIXA, LEADER e SUSTAIN-6, sostenendo ulteriormente l'uso di questi agenti per il trattamento del diabete di tipo 2.

I clinici hanno aggiunto che nella vita di tutti i giorni, la scelta dell' agente GLP-1 dipende anche da molte caratteristiche pratiche, come il costo, il tipo di dispositivo utilizzato per erogare il farmaco e la sua frequenza di somministrazione. La liraglutide, ad esempio, deve essere somministrata una volta al giorno, contrariamente alla programmazione settimanale per exenatide.


Holman R. R. et al. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917
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