Diabete

Diabete, inibitori SGLT-2 riducono mortalità e rischio cardiovascolare meglio di altre classi

Gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2) hanno ottenuto i migliori risultati in termini di mortalità, rischio cardiovascolare e endpoint di sicurezza in una vasta meta-analisi di studi clinici che confrontava tra loro le nuove classi di farmaci antidiabetici. Gli inibitori DPP-4 (dipeptidil peptidasi 4) sono stati un po' meno efficaci e gli agonisti GLP-1 (glucagon-like peptide 1) una via di mezzo.

Gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2) hanno ottenuto i migliori risultati in termini di mortalità, rischio cardiovascolare e endpoint di sicurezza in una vasta meta-analisi di studi clinici che confrontava tra loro le nuove classi di farmaci antidiabetici. Gli inibitori DPP-4 (dipeptidil peptidasi 4) sono stati un po’ meno efficaci e gli agonisti GLP-1 (glucagon-like peptide 1) una via di mezzo.

E’ quanto emerge da una revisione sistematica della letteratura pubblicata sul Journal of American Medical Association (JAMA).

«Nessun trial sull'esito cardiovascolare ha confrontato direttamente l'efficacia di queste classi: quando non esiste uno studio testa-a-testa, è possibile utilizzare una meta-analisi per stimare l'effetto», hanno scritto gli autori dello studio Sean Zheng, del Royal Brompton Hospital di Londra e colleghi.

«Delle tre classi testate, l'inibizione SGLT-2 può essere preferita rispetto alle terapie a base di incretine, in base alla loro minore associazione con la mortalità e al favorevole profilo di sicurezza».

Rispetto ai gruppi di controllo, gli inibitori SGLT-2 erano associati a una ridotta mortalità per tutte le cause (HR 0,80), così come anche gli agonisti GLP-1 (HR 0,88,), mentre lo stesso non si è verificato con gli inibitori della DPP-4 (HR 1,02).

Rispetto ai DPP-4 inibitori, sia gli inibitori SGLT-2 che gli agonisti GLP-1 erano associati a una ridotta mortalità per tutte le cause (HR per inibitori SGLT-1 0,78; HR per agonisti GLP-1 0,86), ma non c'era alcuna differenza significativa quando le due classi sono state confrontate tra loro.

Dettagli dello studio
La revisione sistematica e la meta-analisi hanno incluso 236 studi clinici per un totale di oltre 176.000 pazienti. Si trattava di studi randomizzati su pazienti con diabete di tipo 2, con un follow-up di almeno 12 settimane e che confrontavano le tre classi di farmaci tra loro, verso placebo o nessun trattamento.
Sono stati inclusi importanti studi clinici sui risultati cardiovascolari come OUTCOME, LEADER e TECOS.

L'outcome primario era la mortalità per tutte le cause. Gli esiti secondari includevano mortalità cardiovascolare, eventi di insufficienza cardiaca, infarto miocardico e endpoint di sicurezza come eventi avversi e ipoglicemia.

Lo studio ha analizzato solo i risultati per classe di farmaci, non per singoli farmaci. Sebbene questo aumenti sostanzialmente il potere di rilevare gli effetti del trattamento, vi è un presupposto chiave che i trattamenti all'interno della classe siano intercambiabili», ha detto il gruppo di Zheng. Inoltre, le analisi non hanno affrontato l'effetto dei trattamenti sul controllo glicemico.

Migliori risultati complessivi per gli inibitori SGLT-2
I ricercatori hanno riportato che la mortalità cardiovascolare era ridotta rispetto ai controlli per gli inibitori SGLT-2 (HR 0,79) e gli agonisti GLP-1 (HR 0,85), ma non per i DPP-4 inibitori (HR 1,00).

Rispetto agli inibitori della DPP-4, gli inibitori della SGLT-2 erano associati a una minore mortalità cardiovascolare (HR 0,79), così come gli agonisti GLP-1 (HR 0,85). Ancora una volta, non vi è stata differenza quando gli inibitori di SGLT-2 e gli agonisti GLP-1 sono stati confrontati tra loro.

Gli inibitori SGLT-2 sono stati associati a un rischio minore di insufficienza cardiaca rispetto ai controlli (HR 0,62), che invece non era significativamente diverso quando gli agonisti GLP-1 e i DPP-4 inibitori sono stati confrontati con i controlli, ma era più basso per gli agonisti GLP-1 rispetto agli inibitori della DPP-4 (HR 0,82).

Solo gli inibitori SGLT-2 erano associati a un rischio ridotto di infarto miocardico rispetto ai controlli (HR 0,86). Tutte e tre le classi di farmaci erano collegate a un maggior rischio di ipoglicemia rispetto ai controlli.

Infine, gli inibitori SGLT-2 sono stati associati a riduzioni degli eventi avversi gravi rispetto ai controlli (HR 0,90), seguiti dagli inibitori DPP-4 (HR 0,91) e dagli agonisti GLP-1 (HR 0,92).

Con gli agonisti GLP-1 c'era un rischio più elevato di eventi avversi che portavano a sospensione del test (HR 2,00) rispetto agli inibitori SGLT-2 (HR 1,80) e agli inibitori DPP-4 (HR 1,93).

A ogni paziente il suo farmaco
«Credo che gli inibitori SGLT-2 sono un'ottima scelta quando si tratta di pazienti diabetici. Abbiamo dimostrato che riducono il rischio di morte e hanno altri effetti cardiovascolari positivi, come sull'insufficienza cardiaca», ha detto Zheng a MedPage Today. «Gli agonisti GLP-1 sono un'alternativa utile, anche se possono non essere tollerati dai pazienti che non gradiscono le iniezioni o che sviluppano effetti collaterali gastrointestinali. Sebbene gli inibitori DPP-4 siano efficaci nel ridurre gli zuccheri nel sangue, l'assenza di migliori risultati cardiovascolari suggerisce che i farmaci delle altre due classi potrebbero essere preferibili».

«Si tratta di una revisione sistematica e di una meta-analisi impressionante», ha osservato Robert Eckel, dell'Università del Colorado, Denver, non coinvolto nello studio. «Tuttavia, la meta-analisi non ha valutato il contributo dell'abbassamento glicemico, e sono per ora pochi gli studi che hanno confrontato direttamente i risultati tra i farmaci per il diabete».

«Se il prezzo delle tre classi di agenti fosse identico, per la maggior parte dei pazienti gli inibitori SGLT2 dovrebbero essere la scelta subito dopo la metformina, e forse anche considerati come il farmaco di prima scelta, ma la metformina è a buon mercato», ha affermato Eckel.

Secondo Zheng gli inibitori DPP-4 potrebbero essere più appropriati per i pazienti con malattie renali. «Sappiamo poco sulle prestazioni e sulla sicurezza degli inibitori SGLT-2 e degli agonisti GLP-1 in pazienti con scarsa funzionalità renale; gli inibitori DPP-4 sono autorizzati in pazienti con scarsa clearance, mentre l'insulina rimane un agente di uso comune in questo gruppo di pazienti».

Gli inibitori SGLT-2 possono avere un ruolo nei pazienti con insufficienza cardiaca, ha aggiunto. «Dato l'ampio miglioramento negli esiti dello scompenso cardiaco, attualmente c'è un grande interesse nell'uso di queste molecole in pazienti che hanno o sono a rischio di insufficienza cardiaca».

Bibliografia
Zheng SL et al "Association between use of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, glucagon-like peptide 1 agonists, and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors with all-cause mortality in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis" JAMA 2018; 319:1580-1591; DOI:10.1001/jama.2018.3024.

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