Diabete, miglior controllo glicemico con insulina glargine U300 se la funzionalità renale è compromessa #EASD19

Nei pazienti con diabete di tipo 2 e funzionalità renale compromessa l'insulina glargine 300 U/ml è risultata associata a una maggiore riduzione dell'HbA1c rispetto a insulina degludec 100 U/ml, con incidenza e tassi di ipoglicemia comparabili, per l'intero periodo di studio di 24 settimane. Sono i risultati di una analisi di un sottogruppo di pazienti coinvolti nello studio BRIGHT presentata al congresso della European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2019 di Barcellona.

Nei pazienti con diabete di tipo 2 e funzionalità renale compromessa l’insulina glargine 300 U/ml è risultata associata a una maggiore riduzione dell'HbA1c rispetto a insulina degludec 100 U/ml, con incidenza e tassi di ipoglicemia comparabili, per l'intero periodo di studio di 24 settimane. Sono i risultati di una analisi di un sottogruppo di pazienti coinvolti nello studio BRIGHT presentata al congresso della European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2019 di Barcellona.

La malattia renale cronica (CKD) colpisce circa il 38% dei soggetti affetti da diabete di tipo 2 e circa il 20% ha una funzione renale da moderata a grave (Grado 3a-4). La CKD è un fattore di rischio indipendente per l'ipoglicemia nel diabete di tipo 2 e aumenta la morbilità e la mortalità associate alle malattie cardiovascolari. Per questo motivo alcune terapie ipoglicemizzanti, inclusa l'insulina, devono essere utilizzate con cautela.

Lo studio BRIGHT
BRIGHT è stato il primo studio head to head che ha messo a confronto due analoghi dell'insulina basale di seconda generazione, l’insulina glargine 300 U/ml (Gla-300) e l’insulina degludec 100 U/ml (IDeg).

Si è trattato di un trial multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato con attivo, a gruppi paralleli e di non inferiorità a 24 settimane in soggetti con diabete di tipo 2 naïve all'insulina. I partecipanti eleggibili avevano almeno 18 anni, diabete da almeno 1 anno e HbA1c non controllata (da ≥7,5% a ≤10,5%) dalla terapia ipoglicemizzante orale, con o senza agonisti GLP-1.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 ad auto-somministrarsi una volta al giorno insulina Gla-300 o quella di confronto la sera, titolata per ottenere un valore di automonitoraggio del glucosio plasmatico (SMPG, self-monitored plasma glucose) a digiuno di 4,4–5,6 mmol/l (80–100 mg/dl).

Lo studio ha dimostrato miglioramenti sovrapponibili nel controllo glicemico con entrambe le insuline, come anche rischio e tassi di ipoglicemia comparabili nell'arco di 24 settimane. L’insulina Gla-300 ha inoltre evidenziato una riduzione del rischio e dei tassi di ipoglicemia in qualsiasi momento (24 ore) durante il periodo iniziale di titolazione della durata di 12 settimane.

«Lo studio BRIGHT è molto importante perché confronta due insuline di seconda generazione, cioè insuline con una maggiore capacità di controllare la glicemia perché hanno dimostrato rispetto all’insulina glargine U100 di avere un minor rischio di indurre ipoglicemia» ha spiegato Raffaele Napoli, Professore associato di Medicina Interna, Università Federico II di Napoli. «Questo trial ha messo a confronto due insuline di seconda generazione e fornisce informazioni ai clinici sulle loro caratteristiche comparative, consentendo così una migliore scelta a beneficio del paziente».

I nuovi dati presentati all’EASD
Un'analisi predefinita di sottogruppo dello studio BRIGHT1 ha evidenziato differenze nella riduzione di HbA1c con Gla-300 rispetto al confronto tra i sottogruppi in base alla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR; eterogeneità p=0,02).

Sulla base di questi risultati è stata effettuata un’analisi esplorativa che mirava a esaminare ulteriormente l'efficacia e la sicurezza dei due farmaci in base ai diversi livelli di funzionalità renale, che hanno portato alla suddivisione in sottogruppi in base alla categoria eGFR (≥90, da 60 a <90 e <60 ml/min/1,73 m2).

Efficacia
Gla-300 è stata associata a riduzioni significativamente superiori della HbA1c dal basale alla settimana 24 nel sottogruppo eGFR <60 ml/min/1,73 m2 (differenza della media dei minimi quadrati -0,43) (Figura 1), mentre negli altri sottogruppi le riduzioni erano simili con entrambi i trattamenti.
Modelli simili sono stati osservati per riduzioni dell'SMPG medio ai 24 ore (basato su profili a 8 punti) dal basale alla settimana 24.

Ipoglicemia
Il tasso annualizzato di qualsiasi momento (24 h) ha confermato che l'ipoglicemia (≤3,9 mmol/l, ≤70 mg/dl) per 24 settimane era significativamente inferiore con Gla-300 rispetto a IDeg nel sottogruppo ≥90 ml/min/1,73 m2.

Non sono state osservate altre differenze nell’ipoglicemia tra i trattamenti nei sottogruppi eGFR, incluso quello con eGFR <60 ml/min/1,73 m2 in cui era risultata una differenza evidente nella HbA1c.

«Sono risultati rilevanti – ha commentato Raffaele Napoli - maggiore facilità di ottenere un compenso e un superiore abbassamento della glicata, senza che si registrino differenze nelle ipoglicemie. I pazienti con malattia renale nel diabete sono una popolazione molto problematica dal punto di vista della gestione della malattia perché molti farmaci, quando il filtrato si riduce, non sono più utilizzabili e quindi poter disporre di una insulina maneggevole è molto importante».

«Si tratta tuttavia di un’analisi su un numero di pazienti tutto sommato piccolo perché è la sottoanalisi di uno studio nato con altre finalità. Sicuramente però è un dato così interessante che meriterebbe un investimento in un nuovo studio, magari dedicato in particolare a questo tipo di paziente» ha aggiunto.

Gli autori hanno concluso che «i risultati che abbiamo presentato potrebbero riflettere le differenze nell'insulina o nelle caratteristiche dei partecipanti, ma sono necessarie ulteriori indagini per determinare se Gla-300 può consentire una gestione glicemica più efficace nelle persone con diabete di tipo 2 funzionalità renale compromessa».

Lo studio DELIVER - High Risk in pazienti ad alto rischio di iperglicemia
Al congresso EASD sono stati anche presentati i risultati del trial DELIVER - High Risk che ha confrontato gli esiti clinici a lungo termine per i pazienti con diabete di tipo 2 e alto rischio di ipoglicemia in trattamento con insuline basali di prima generazione che sono stati passati a Gla-300 o altre insuline di prima generazione.

Sono stati utilizzati i dati della cartella clinica elettronica dal database US PHIE per individuare i pazienti adulti idonei che soddisfacevano almeno un requisito per un alto rischio di ipoglicemia (età maggiore di 64 anni, uso di insulina in bolo o basale, compromissione renale, HbA1c basale non controllata, uso di sulfonilurea, malattia cardiovascolare aterosclerotica, storia che indica un rischio elevato di ipoglicemia incluso almeno 1 episodio ipoglicemico grave nei 12 mesi precedenti).

Gli endpoint dello studio erano la riduzione della HbA1c dal basale a 9-12 mesi, il raggiungimento degli obiettivi di HbA1c (<7,0% e <8,0%) e l’ipoglicemia a 12 mesi (basata su codici ICD-9-CM o glicemia ≤70 mg/dl).

Nel confronto del punteggio di propensione tra Gla-300 e insuline basali di prima generazione, la riduzione media della HbA1c rispetto al basale e il raggiungimento degli obiettivi di HbA1c sono risultati comparabili. Rispetto alle insuline di confronto, con Gla-300 un numero significativamente inferiore di pazienti è andato incontro a ipoglicemia che necessitava di ospedalizzazione/pronto soccorso.

Gli autori hanno pertanto concluso che «per i pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di ipoglicemia in un contesto reale, dopo 1 anno lo switch a Gla-300 era associato a un rischio significativamente più basso di ipoglicemia rispetto al passaggio ad altre insuline basali di prima generazione, fornendo allo stesso tempo un controllo glicemico simile».

Bibliografia

Müller-Wieland D et al. Differences in HbA1c lowering effect and hypoglycaemia risk between Gla-300 and IDeg according to renal function in the BRIGHT trial. Poster 901 presented at EASD 2019, 16–20 September, Barcelona, Spain.

Bailey T et al. High-hypoglycaemia-risk patients with type 2 diabetes have lower risk of hypoglycaemia following switch to insulin glargine 300U/ml vs 1st generation basal insulins: DELIVER - High Risk. Poster 900 presented at EASD 2019, 16–20 September, Barcelona, Spain.