Diabete

Diabete, retro front Fda: metformina sicura in molti pazienti con problemi renali

La Food and Drug Administration cambia idea. Dopo aver diramato per decenni avvertimenti in cui si diceva il contrario, Ŕ ora giunta alla conclusione che l'antidiabetico metformina pu˛ essere utilizzato tranquillamente nei pazienti con insufficienza renale lieve e, in alcuni casi, anche moderata.

La Food and Drug Administration cambia idea. Dopo aver diramato per decenni avvertimenti in cui si diceva il contrario, è ora giunta alla conclusione che l’antidiabetico metformina può essere utilizzato tranquillamente nei pazienti con insufficienza renale lieve e, in alcuni casi, anche moderata. Ciò implica che un farmaco per il diabete di tipo 2 ormai disponibile come generico, e quindi a basso costo, potrebbe ora essere più utilizzato, visto che molti pazienti malati di diabete hanno anche una qualche forma di danno renale.
La metformina in precedenza era controindicata per i pazienti con malattia o disfunzione renale, documentata da livelli sierici di creatinina pari o superiori a 1,5 mg/dl per gli uomini e 1,4 mg/dl per le donne o da una clearance della creatinina anormale.

Dopo aver riesaminato una serie di studi, l’Fda dice ora di aver concluso che questa controindicazione non è più necessaria per alcuni pazienti con ridotta funzionalità renale. La ragione alla base della controindicazione è che i pazienti con ridotta funzionalità renale sono a più alto rischio di sviluppare acidosi lattica, un rarissimo effetto collaterale associato all'uso di metformina.

Per molto tempo gli endocrinologi sono stati preoccupati del fatto che molti pazienti con diabete di tipo 2 stessero rinunciando ai benefici della metformina e che il farmaco fosse sottoprescritto per via di questi timori, che molti ritenevano ingiustificati.

Infatti, la linee guida sulla prescrizione della metformina relativamente al suo utilizzo nei pazienti con livelli diversi di compromissione renale varia in tutto il mondo e all'inizio di quest'anno, anche la European Medicines Agency (Ema) ha avviato un riesame di questo problema, con l'obiettivo di armonizzare le informazioni sulla prescrizione in tutta l'Unione europea.

Silvio Inzucchi, dello Yale Diabetes Center di New Haven, nel Connecticut, ha commentato la nuova presa di posizione dell’Fda  dicendosi molto contento che l’agenzia statunitense abbia deciso di ampliare il possibile impiego di metformina, estendendolo a più pazienti. “Negli ultimi due decenni sono emerse evidenze che le linee guida precedenti erano eccessivamente restrittive per quanto riguarda la funzione renale e, in sostanza, hanno impedito l'impiego di questo farmaco generico importante, efficace e poco costoso a centinaia di migliaia di pazienti negli Stati Uniti" ha affermato il diabetologo.

Nessun aumento dell’acidosi lattica, nonostante l’ampio uso di metformina
Inzucchi fa parte di un gruppo, guidato da Kasia J Lipska, anche lei della Yale University, che ha presentato all’Fda una petizione di cittadini  per chiedere questa variazione nel labeling della metformina. "Nella nostra petizione abbiamo sottolineato che, sebbene l'acidosi lattica sia una condizione grave e potenzialmente letale, in realtà non si è dimostrata più frequente nei pazienti ai quali era stata prescritta la metformina” ha spiegato lo specialista.

"Inoltre, alcune indagini hanno evidenziato percentuali elevate di impiego metformina nel mondo reale in pazienti al di sotto dei valori soglia di in funzionalità renale che l’Fda aveva fissato quando la metformina è stata approvata, nel 1995" ha aggiunto Inzucchi. "Nonostante ciò, non si è registrato un aumento dei casi di acidosi lattica. In effetti, quando un paziente trattato con metformina sviluppa acidosi lattica, questa è quasi sempre causata da qualche altro evento, come un’infezione o una catastrofe emodinamica importante. Quindi, in queste situazioni la metformina è probabilmente una spettatrice innocente" ha osservato l’esperto.

Un altro membro del gruppo che ha presentato la petizione, il cardiologo Darren McGuire, del Southwestern Medical Center della University of Texas di Dallas, ha detto che “dal punto di vista dei pazienti, questa è una grande vittoria, in quanto estende a un gran numero di pazienti l'accesso a metformina, un antidiabetico a buon mercato, disponibile come generico, ben tollerato e con un rischio minimo di ipoglicemia. Ci sono prove consistenti di una modesta efficacia cardiovascolare del farmaco, ha osservato McGuire, e in questo modo ora potranno usufruire di tutti questi vantaggi anche i pazienti con malattia renale lieve o moderata, che sono uno dei sottogruppi di diabetici a rischio più alto di malattie cardiovascolari”.

Il gruppo di Inzucchi e Lipska non è stato l'unico a presentare una petizione su questo tema all’Fda: prima di loro lo avevano già fatto Sean Hennessy, della Perelman School of Medicine della University of Pennsylvania di Philadelphia, e altri colleghi.

"La metformina è, in poche parole, il farmaco orale di efficacia più provata per le persone che hanno il diabete” ha dichiarato Hennessy. "Tuttavia, molti diabetici hanno anche un’insufficienza renale moderata o lieve, che fino ad ora aveva impedito loro di prendere la metformina, a causa delle avvertenze eccessivamente prudenti riportate nel labeling del farmaco. La recente decisione dell’Fda di eliminarle ... permetterà a molti più pazienti di assumere questa terapia di comprovata efficacia e quindi potranno beneficiarne molte persone che convivono con il diabete" ha aggiunto l’esperto.

Metformina tuttora controindicata in caso di nefropatia grave
L’Fda sta avvisando i produttori di metformina di aggiornare le informazioni riportate nei foglietti illustrativi in modo da tener conto sia del nuovo orientamento dell’Fda sia di una nuova misura della funzione renale per stabilire se un paziente potrebbe essere trattato col farmaco oppure no.

Nel nuovo labeling, si consiglia, per la valutazione della funzione renale, di passare dalla concentrazione della creatinina sierica, un singolo parametro di laboratorio, alla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), ritenuta superiore perché, oltre alla concentrazione della creatinina nel sangue, include nel calcolo anche fattori come l’età del paziente, il sesso, la razza e altri parametri.

Secondo le ultime raccomandazioni dell’Fda, prima di prescrivere la metformina, i medici dovrebbero misurare l’eGFR di ogni paziente. In presenza di un’eGFR è inferiore a 30 ml/min/1,73 m2, corrispondente a una malattia renale in stadio avanzato, il farmaco è controindicato.

Inzucchi si è detto totalmente d’accordo con questa raccomandazione. La metformina "rimane un farmaco assolutamente controindicato quando l'eGFR è al di sotto di questo valore. I medici devono ricordarselo, e spero che la comunità medica non interpreti in modo sbagliato le nuove linee guida pensando che la funzionalità renale non è più un problema per i pazienti trattati con questo farmaco, perché certamente lo è ancora" ha commentato il diabetologo.

"In sostanza, quello che le linee guida ora affermano è che il farmaco può essere utilizzato quando l’eGFR è compresa tra 45 e 60 ml/min/1,73 m2- vale a dire in presenza di una malattia renale cronica lieve; invece, quando l’eGFR è compresa fra 30 e 45 ml/min/1,73 m2, cioè in presenza di una malattia renale cronica moderata, l’Fda raccomanda opportunamente ulteriore cautela e un calcolo accurato del rapporto rischio/beneficio prima di decidere se smettere o continuare il farmaco" ha aggiunto Inzucchi.

Questo consiglio di non iniziare la metformina se l'eGFR è già al di sotto 45 è molto simile a quello approvato dal NICE e adottato nel Regno Unito, ha osservato ancora lo specialista.

L’Fda nel suo documento afferma che tutti i pazienti in terapia con metformina dovrebbero controllare l’eGFR almeno una volta all'anno e che gli anziani e altri pazienti a rischio aumentato di insufficienza renale dovrebbero essere testati con maggiore frequenza.

Una criticità: l’aggiustamento posologico
Tuttavia, secondo Inzucchi, le nuove indicazioni dell’Fda presentano una criticità.  "Non contengono raccomandazioni per l'aggiustamento del dosaggio nei pazienti con eGFR compreso fra 30 e 45 ml/min/1,73 m2. Questo è quello che avevamo consigliato nelle nostre review pubblicate su questo argomento (una su Diabetes Care nel 2011 e un’altra su Jama nel 2014). In particolare, si consigliava di dimezzare la dose una volta raggiunta un’eGFR di 45 ml/min/1,73 m2, per ridurre al minimo ogni possibilità di raggiungere un livello tossico nei pazienti con quel grado di compromissione renale".

Per questo motivo, il diabetologo ha detto di aver appena presentato all’Fda una richiesta per chiarire questo punto specifico, che potrebbe essere un problema chiave di sicurezza.

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