Diabete, sulfoniluree: attenzione al possibile aumento del rischio cardiovascolare

Seppure efficaci come ipoglicemizzanti, le sulfoniluree sembrano aumentare notevolmente il rischio di eventi avversi cardiovascolari rispetto ad altri antidiabetici. Il dato emerge da diverse presentazioni portate al congresso annuale dell'Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD), a Stoccolma.

Seppure efficaci come ipoglicemizzanti, le sulfoniluree sembrano aumentare notevolmente il rischio di eventi avversi cardiovascolari rispetto ad altri antidiabetici. Il dato emerge da diverse presentazioni portate al congresso annuale dell'Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD), a Stoccolma.

In una revisione sistematica e una meta-analisi di 91 studi randomizzati e controllati e 26 studi osservazionali, che hanno coinvolto rispettivamente 36.573 e oltre 1,5 milioni di pazienti affetti da diabete di tipo 2, si è visto che un trattamento con una sulfonilurea aumenta in modo significativo la mortalità complessiva e la mortalità cardiovascolare rispetto all’assenza di trattamento attivo o un placebo oppure ad altri farmaci antidiabetici.

Negli studi randomizzati e controllati, l’hazard ratio di mortalità complessiva associato alle sulfoniluree rispetto a tutti gli altri trattamenti combinati è risultato pari a 1,26 (IC al 95% 1,10-1,44) e quello di mortalità legata a cause cardiovascolari pari a 1,46 (IC al 95% 1,21-1,77).
L’HR di mortalità cardiovascolare associato alle sulfaniluree è risultato ancora più alto quando questi ipoglicemizzanti sono stati paragonati ai GLP-1 agonisti (HR 45,4; IC al 95% 2,07-362,8) e agli inibitori dell’SGLT-2 (HR 42,6; IC al 95% 1,71-359,1), ma anche agli inibitori della DPP-4 (HR 4,42; IC al 95% 1,92-13,0), ai tiazolidinedioni (HR, 3,05; IC al 95% 1,79-5,54) e all’insulina (HR 1,30; IC al 95% 1,02-1,66) .

La metanalisi evidenzia anche un aumento del rischio di infarto miocardico acuto e ictus in alcuni confronti tra sulfoniluree e altri trattamenti.
"Pensiamo che questo studio rappresenti la review più completa degli studi randomizzati e controllati e osservazionali in cui si sono confrontati gli outcome cardiovascolari e la mortalità complessiva tra i pazienti trattati con sulfoniluree rispetto a quelli trattati con altri antidiabetici" ha affermato Steve Bain dell’Abertawe Bro Morgannwg Università NHS Trust di Swansea, in Inghilterra.

"Ci rendiamo conto che gli intervalli di confidenza sono risultati ampi, ma tutti i risultati significativi tendono nella stessa direzione e i risultati degli studi osservazionali generalmente confermano quelli dei trial randomizzati e controllati” ha detto l’autore.

Un limite importante dello studio, ha riconosciuto Bain, consiste nel non aver fatto alcuna differenziazione del rischio a seconda delle diverse sulfoniluree, ma si è scelto di fare così per cercare di mantenere più alto possibile il numero di pazienti disponibili per l'analisi nel gruppo trattato con le sulfoniluree.
Altri dati presentati a Stoccolma che gettano un’ombra sulla sicurezza cardiovascolare di questi ipoglicemizzanti sono quelli dello studio tedesco CREST (CV Risk and Events on SU Treatment). Il lavoro evidenzia, infatti, un rischio cardiovascolare più elevato associato alle sulfoniluree rispetto a quello associato a metformina nei pazienti con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi.

Lo studio, di tipo retrospettivo, ha incluso più di 35.000 pazienti, di cui 26.883 non erano stati trattati con nessun ipoglicemizzante che non fosse una sulfonilurea o metformina tra gennaio 2010 e dicembre 2011, 7874 erano stati trattati con la sola mettformina e 904 con una sulfonilurea in monoterapia. Gli autori hanno utilizzato la tecnica del propensity score matching per formare i gruppi di studio finali, costituiti da 730 pazienti ciascuno.

L’HR grezzo di decesso associato a una sulfonilurea confrontata con metformina come trattamento di prima linea è risultato pari a 3,32 (IC al 95% 2,6-4,3; P < 0,001), quello calcolato mediante il propensity matching pari a 1,4 (IC al 95% 0,9-2,3; P < 0,12) e quello aggiustato pari a 2,01 (IC al 95% 1,5-2,6; P < 0,001). Gli HR corrispondenti di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) sono risultati pari rispettivamente a 1,9 (IC al 95% 1,4-2,4; P < 0,001), 1,4 (IC al 95% 0,9-2,2; P <0,14) e 1,3 (IC al 95% 1,03-1,74; P <0,05).

Thomas Wilke dell'Università di Wismar (Germania), che ha presentato i risultati dello studio CREST, ha segnalato che c'erano alcune differenze tra i gruppi in termini di dati demografici di base, e che il gruppo trattato con le sulfniluree era formato da pazienti tendenzialmente più anziani, in misura maggiore di sesso femminile, con più comorbidità e che avevano sospeso prima la monoterapia rispetto al gruppo trattato con metformina, o forse avevano più probabilità di avere controindicazioni all'uso di metformina.
"Tenendo in considerazione queste differenze, i pazienti della nostra coorte trattati con sulfoniluree sembrano essere ad maggior rischio di decesso, di MACE e di ricovero dovuto al diabete rispetto a quelli trattati con metformina" ha concluso Wilke.

Infine, Jan Eriksson dell’Università di Uppsala (in Svezia) ha presentato i risultati di uno studio osservazionale su oltre 50.000 pazienti affetti da diabete di tipo 2 trattati con una combinazione di due antidiabetici non insulinici tra il 2006 e il 2013. Di questi, 40.736 erano stati trattati con metformina in associazione con una sulfonilurea e 12.024 con una combinazione di metformina e un inibitore della DPP-4 e sono stati studiati ulteriormente.
Rispetto ai pazienti trattati con un DPP-4-inibitore in aggiunta alla metformina, quelli trattati con una sulfonilurea hanno mostrato un rischio aumentato di malattie cardiovascolari fatali e non fatali (HR 1,17; IC al 95% 1,01-1,37) e di decesso dovuto a qualsiasi causa (HR 1,25; IC al 95% 1,02-1,54), anche in presenza di fattori di confondimento come età, sesso, compresenza di malattie cardiovascolari e l'uso di farmaci cardioprotettivi.

Anche il rischio di ipoglicemia grave è risultato maggiore con le sulfoniluree che non con gli inibitori della DPP-4 (HR 2,07; IC al 95% 1,11-3,86) e avere un episodio di ipoglicemia grave è risultato associato a un aumento del rischio di eventi cardiovascolari (HR 1,51; IC al 95% 1,21-1,88).
"L'ipoglicemia può contribuire ad aumentare il rischio cardiovascolare associato alle sulfoniluree" ha suggerito Eriksson. L’autore ha concluso dicendo che i risultati degli studi randomizzati in corso e futuri saranno importanti per capire meglio quale sia il rischio cardiovascolare associato alle sulfoniluree e cercare di capire quali siano tutti i meccanismi sottostanti.

Raz Itamar, dell’Hadassah Medical Center di Gerusalemme, moderatore della sessione durante la quale sono stati presentati tutti questi risultati dello studio ha fornito un commento generale in un'intervista sul perché questi studi abbiano valutato in particolare la sicurezza cardiovascolare delle sulfoniluree.
Il diabetologo ha ricordato che già uno studio condotto negli Stati Uniti nel 1970 aveva sollevato il sospetto che le sulfoniluree potessero essere associate a un aumento del rischio cardiovascolare, ma le preoccupazioni attuali sono iniziate con i risultati dello studio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study Health Study) e dello studio WHS (Women’s Health Study).

"Nell’UKPDS, i pazienti trattati con metformina e una sulfonilurea hanno mostrato un raddoppio dell’incidenza degli eventi cardiovascolari" ha detto Itamar, aggiungendo che i anche i dati del WHS hanno mostrato un raddoppio del rischio.

Tuttavia, l’esperto ha sottolineato l’assenza di studi randomizzati e controllati di confronto testa a testa e ha segnalato che le analisi presentate in occasione del congresso europeo presentano molti limiti. Tra questi, un campione di piccole dimensioni e un follow-up di breve durata. Ci sono anche evidenze di letteratura che suggeriscono come il rischio cardiovascolare delle singole sulfoniluree potrebbe essere diverso, per cui i risultati vanno presi con cautela, ha avvertito .

"In ogni caso, come medico, cerco di dare una sulfonilurea che sembri avere un profilo cardiovascolare più sicuro, come glimepiride e gliclazide" ha detto Itamar.
Inoltre, il diabetologo ha segnalato che è in corso uno studio randomizzato e controllato che dovrebbe arruolare 6.000 pazienti in cui si confronterà direttamente glimepiride con un inibitore della DPP-4 somministrati per diversi anni. Il trial dovrebbe fornire ulteriori, importanti informazioni necessarie sulla sicurezza cardiovascolare delle sulfoniluree.

C.A. Baxter, et al. Increased risk of cardiovascular related events associated with sulfonylureas compared to other antihyperglycaemic drugs: a Bayesian meta-analysis of survival data. EASD 2015; abstract 128.
B. Berg, et al Treatment characteristics and outcomes associated with sulphonylurea versus metformin therapy in incident type 2 diabetes mellitus patients: results of the German CREST study. EASD 2015; abstract 130.
J. Eriksson, et. al. Second-line treatment with sulfonylurea compared to DPP4 inhibitors is associated with risk of cardiovascular disease, all-cause mortality and severe hypoglycaemia. EASD 2015; abstract 129.