Individuata un’insulina alterata da radicali liberi ossidanti che contribuisce allo sviluppo di autoanticorpi i quali potrebbero avere un ruolo nella comparsa del diabete di tipo 1 (DM1). Il dosaggio di questi anticorpi tramite uno specifico test messo a punto dagli autori dello studio - presentato a Stoccolma durante il 51° congresso dell’European Association for the Study of Diabetes (EASD) - potrebbe aiutare a individuare precocemente i soggetti destinati a sviluppare in futuro il DM1. Al contempo l’insulina modificata potrebbe diventare un obiettivo terapeutico per prevenire la malattia.

«L’insulina è l’antigene più specifico per le beta-cellule pancreatiche e il principale autoantigene potenziale nel DM1» ricordano gli autori dello studio, realizzato grazie alla collaborazione dei laboratori dell’Università Campus Biomedico di Roma e della Queen Mary University di Londra (sotto la supervisione di Paolo Pozzilli e Ahuva Nissim). «Nonostante gli autoanticorpi diretti all’insulina (IAA) siano il marker più precoce di autoimmunità verso le beta-cellule pancreatiche, solo la metà dei bambini con DM1 di nuova diagnosi e ancora meno quelli diagnosticati in età adulta sono positivi a tali anticorpi».

Lo scopo dello studio quindi – presentato a Stoccolma da Rocky Strollo, ricercatore dell’Area di Endocrinologia e Diabetologia dell’Università Campus Bio-Medico di Roma e del Centro di Farmacologia Biochimica della Queen Mary University di Londra, oltre che membro della Società Italiana di Diabetologia (SID) – era quello di stabilire se l’insulina, modificata a livello post-traduzionale da sostanze reattive ossidanti (oxPTM) presenti nel microambiente infiammato delle beta-cellule, potesse generare epitopi neoantigenici.

I team di ricerca italiani e inglesi hanno dapprima indotto l’ossidazione di molecole di insulina mediante incubazione con oxPTM e radicali liberi dell’ossigeno (ROS). Le modificazioni indotte sono state quindi analizzate tramite elettroforesi su gel di poliacrilammide, fluorescenza tridimensionale e spettrometria di massa. Ciò ha permesso di identificare specifiche alterazioni (clorazioni, glicazioni e ossidazioni) di determinati aminoacidi della catena polipeptidica dell’ormone. 

La reattività all’insulina modificata in sede post-traduzionale dai ROS (oxPTM-INS, ovvero insulina ossidata) è stata misurata mediante tecnica ELISA, dosaggio radioimmunologico e Western blot utilizzando il siero di 114 pazienti con DM1 di nuova diagnosi e 113 controlli sani. I ricercatori hanno così dimostrato che le sostanze ossidanti cambiano significativamente la struttura dell’insulina e che le modifiche generate portano alla produzione di anticorpi specifici diretti più frequentemente contro l’insulina modificata rispetto alla forma naturale non modificata negli individui con DM1. (P<0,0001). 

Nel complesso, si delinea un nuovo quadro: gli autoanticorpi per oxPTM-INS si hanno nel 79% dei casi, quelli per IAA nel 60%. Comunque, la misurazione combinata di IAA e autoanticorpi oxPTM-INS fa incrementare la detezione di autoimmunità all’insulina fino al 91% dei soggetti con DM1.

In conclusione – spiega Rocky Strollo, ricercatore dell’Area di Endocrinologia e Diabetologia dell’Università Campus Bio-Medico di Roma e del Centro di Farmacologia Biochimica della Queen Mary University di Londra, membro della Società Italiana di Diabetologia (SID) – abbiamo  dimostrato per la prima volta la presenza di anticorpi contro l’insulina modificata nella maggior parte dei pazienti con DM1 e riteniamo che questa forma di insulina modificata possa avere un ruolo nello sviluppo del DM1.

«Questo studio» continua Strollo «rappresenta un possibile cambiamento di paradigma nella patogenesi del DM1 poiché dimostra che l’autoimmunità pancreatica può essere indotta da modifiche ossidative dell’insulina. Il test da noi messo a punto per il dosaggio degli anticorpi anti-insulina ossidata è altamente sensibile (84%) e specifico (99%) per la diagnosi di DM1. Il prossimo obiettivo delle nostre ricerche sarà quello di valutare se questo test potrà consentire di identificare precocemente i soggetti destinati a sviluppare in futuro il DM1. Valuteremo inoltre se l’insulina ossidata possa rappresentare un target terapeutico per la prevenzione della malattia». 

«Come presidente della SID» commenta Enzo Bonora «vedo con grande piacere e orgoglio che la ricerca italiana in diabetologia abbraccia praticamente tutte le aree dove è necessario acquisire una maggiore conoscenza. Il diabete tipo 1 interessa una minoranza delle persone con diabete ma si tratta comunque di centinaia di migliaia di italiani, spesso adolescenti e spesso bambini. Riuscire a identificare nuovi meccanismi di malattia per poi combatterli con gli strumenti appropriati è assai promettente per una cura migliore e anche per un’efficace prevenzione. Quella prevenzione che finora nel diabete tipo 1 è stata inefficace». 

Strollo R, Vinci C, Arshad MH, et al. Antibodies to posttranslationally modified insulin in type 1 diabetes 2015 Sep 17. EASD, Stockholm. Abstract 203.
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