Un controllo glicemico stretto (tale, cioè, da portare il valore dell’emoglobina glicata al 6,5% o ancora meno) non riduce a lungo andare la mortalità o gli eventi cardiovascolari importanti. È questo il responso del follow-up a lungo termine dello studio ADVANCE (ADVANCE-ON), di cui sono appena stati presentati i risultati – molto attesi – al congresso della European Association for the Study of Diabetes, a Vienna. Lo studio è stato pubblicato in contemporanea online anche sul New England Journal of  Medicine.

Nel corso di circa 10 anni, i partecipanti non hanno mostrato outcome diversi a seconda che la glicemia  fosse strettamente controllata o no, ha riferito la prima firmataria del lavoro, Sophia Zoungas, del George Institute for Global Health di Sidney.

Tuttavia, ha detto John Chalmers, anch’egli del George Institute, nello stesso arco di tempo uno stretto controllo pressorio ha fatto diminuire la mortalità complessiva e cardiovascolare.

Questi risultati si discostano da quelli osservati nel follow-up a lungo termine dello studio UKPDS, che ha trovato effetti significativi per il controllo glicemico intensivo, ma non per lo stretto controllo pressorio, ha commentato Sue Kirkman, della University of North Carolina di Chapel Hill, non coinvolta nello studio.

"D'altra parte, anche lo studio ADVANCE originario non aveva evidenziato alcuna riduzione delle malattie cardiovascolari con un controllo glicemico intensivo, per cui non è così sorprendente che non si sia trovata alcuna eredità di un non-effetto" ha detto la Kirkman, secondo la quale il risultato potrebbe essere spiegato dal fatto che il campione dello studio ADVANCE aveva un diabete più avanzato e più malattie cardiovascolari preesistenti rispetto a quello dello studio UKPDS.

Anche la Zoungas ha riconosciuto che le differenze tra le due popolazioni potrebbero spiegare la discrepanza e aggiunto che il messaggio dello studio è che un controllo glicemico stretto, comunque, non fa male ed è importante per prevenire gravi complicanze renali, un dato emerso chiaramente durante il follow-up.

I lunghi follow-up di diversi studi sul diabete hanno evidenziato un cosiddetto ‘legacy effect’, cioè ‘un’eredità’ di una riduzione intensiva della glicemia. Il prolungamento del DCCT/EDIC ha evidenziato una riduzione del rischio di outcome macrovascolari e microvascolari nei pazienti con diabete di tipo 1, mentre l’UKPDS ha mostrato un effetto positivo per quelli con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi.

Per valutare se valesse lo stesso anche nei pazienti con diabete di tipo 2 più avanzato, come quelli del campione dello studio ADVANCE, la Zoungas e gli altri autori hanno invitato coloro che avevano completato il trial a partecipare allo studio di follow-up ADVANCE-ON e 8494 hanno accettato.

Il trial originale, multicentrico e randomizzato, aveva coinvolto 11.140 pazienti trattati con la terapia standard o una terapia finalizzata a ottenere uno stretto controllo glicemico, e costituita da gliclazide (a rilascio modificato) più altri farmaci in modo da raggiungere un valore di glicata uguale o inferiore al 6,5%. Gli endpoint primari dello studio erano gli eventi macrovascolari maggiori (decesso per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale) ed eventi microvascolari maggiori (sviluppo o peggioramento di nefropatia e retinopatia).

La Zoungas ha riferito che le differenze osservate tra i due bracci nella riduzione della glicata durante il processo originale erano già scomparse alla prima visita post-trial.

Su un totale di 10 anni, non si è osservata alcuna differenza nella mortalità complessiva o negli eventi macrovascolari maggiori tra il gruppo sottoposto a un controllo glicemico stretto e quello trattato con la terapia standard, tanto che l' hazard ratio è risultato identico nei due gruppi (HR 1,00; IC al 95% 0,92-1,08).

L’autrice ha sottolineato come nel braccio sottoposto al controllo glicemico stretto si sia osservata una riduzione significativa dell’incidenza dell’insufficienza renale terminale (HR 0,54; IC al 95% 0,34-0,85; P = 0,007), che era un endpoint secondario del trial. Tuttavia, ha aggiunto la Zoungas, non si è visto alcun effetto sulla mortalità dovuta a malattie renali, né una riduzione delle complicanze oculari gravi.

L’autrice ha anche spiegato che, comunque, si sono verificati pochi casi di insufficienza renale terminale, per cui i risultati devono essere interpretati con cautela.

Di nuovo, la Zoungas ha spiegato che le differenze nei risultati rispetto a quelli visti nei follow-up di altri studi sul diabete sono dovuti probabilmente alle differenze nelle popolazioni studiate. "I pazienti più giovani con diabete di tipo 1 dello studio DCCT/EDIC o quelli con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi dello studio UKPDS potrebbero avere avuto maggiori probabilità di avere benefici a lungo termine dalla riduzione della glicemia rispetto ai pazienti più anziani e con malattia conclamata inclusi nel nostro studio” scrivono l’autrice e i colleghi sul Nejm.

Al congresso EASD, subito dopo la presentazione della Zoungas, Joachim Spranger, della Charité-Universitatsmedicin di Berlino, ha dato la sua interpretazione dei risultati e sintetizzato i dati di letteratura e le potenziali implicazioni cliniche al momento attuale.

L’opinion leader ha detto che il quadro generale dei dati forniti dagli studi UKPDS, ADVANCE, ACCORD, e VADT suggerisce che anche se ci sono variazioni, in generale ci sono evidenze di un ‘legacy effect’ del controllo glicemico intensivo e al momento i target di glicata non dovrebbero essere cambiati.

Chalmers ha presentato i risultati a lungo termine del braccio di controllo sottoposto a uno stretto controllo pressorio nello studio ADVANCE-ON, anche se tali risultati erano già stati presentati due settimane prima al convegno della Società Europea di Cardiologia.

Esattamente come accaduto con il controllo glicemico, i benefici in termini di riduzione della pressione arteriosa evidenziati nello studio originario per i pazienti sottoposti a un controllo pressorio intenso con una combinazione di perindopril e indapamid non si sono più visti fin dalla prima visita post-trial.

In questo caso, tuttavia, la riduzione della mortalità complessiva e di quella cardiovascolare osservate nello studio originario si sono attenuate, ma sono rimaste significative, con un HR pari a 0,91 per la mortalità complessiva (IC al 95% 0,84-0,99; P = 0,03) e 0,88 per quella cardiovascolare (IC al 95% 0,77-0,99; P = 0,04). Inoltre, ha detto Chalmers, si è trovato anche un trend verso una riduzione degli eventi macrovascolari maggiori, non significativo (P = 0,06).

L’autore ha ricordato che nello studio UKPDS la riduzione della mortalità complessiva nel braccio sottoposto a uno stretto controllo pressorio non è stata significativa, ma questo trial aveva un campione significativamente più ristretto rispetto a quello di ADVANCE. I numeri più grandi di quest’ultimo potrebbero avergli dato la potenza statistica necessaria per mostrare una significatività.

Il messaggio, ha detto Chalmers, è che l'abbassamento della pressione arteriosa ha un ‘legacy effect’, anche se quest’effetto può in qualche modo attenuarsi dopo la fine del trattamento.

Ecco perché, ha concluso Chalmers, è "di fondamentale importanza mantenere controllata la pressione arteriosa sia nel breve sia nel lungo termine, per ottenere le maggiori riduzioni possibili della mortalità e degli eventi cardiovascolari in questi pazienti”.

S. Zoungas, et al. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. New Engl J Med. 2014; doi: 10.1056/NEJMoa1407963.
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