Diabete

Diabete tipo 2, dall'EASD di Vienna il punto sugli inibitori dell'SGLT2

Gli inibitori SGLT2, ultima classe arrivata nel panorama dei farmaci antidiabetici, si sono dimostrati efficaci sul fronte del controllo glicemico e offrono in più l’ulteriore vantaggio di far perdere peso al paziente e determinare una riduzione della pressione arteriosa. Lo ha detto Apostolos Tsapas (dell’Università Aristotele di Salonicco), durante i lavori del meeting annuale della European Association for the Study of Diabetes (EASD), a Vienna, in una presentazione che ha fatto il punto sui dati attualmente disponibili riguardo a questi ipoglicemizzanti.

In una metanalisi di 55 studi che hanno confrontato gli inibitori dell’SGLT2 con un placebo, questi farmaci si sono dimostrati superiori nella riduzione dell’HbA1c, nella perdita di peso e nella riduzione della pressione arteriosa. Tuttavia, ha ricordato Tsapas, questi vantaggi sono accompagnati da un aumento complessivo del rischio di ipoglicemia.

Al momento, gli agenti di questa classe approvati in Europa e negli Stati Uniti sono tre: canagliflozin (Invokana), dapagliflozin (Farxiga) ed empagliflozin (Jardiance). Tsapas ha spiegato che il suo gruppo nel 2013 ha pubblicato una metanalisi su questi farmaci su Annals of Internal Medicine, ma nella sua presentazione il diabetologo ha aggiornato il quadro con i dati aggiuntivi degli studi pubblicati fino a giugno di quest’anno (per lo più su empagliflozin).

L’analisi presentata ha riguardato 55 trial clinici che hanno confrontato vari inibitori dell’SGLT2 con un placebo ( su un totale di circa 15.000 pazienti) e 15 che li hanno valutati contro altri agenti attivi ( su un totale di circa 7000 pazienti). Nella revisione sono stati inclusi anche gli studi che hanno valutato solo gli inibitori dell’SGLT2 approvati solo in Giappone: ipragliflozin (7 studi) , luseogliflozin (3), tofogliflozin (2) e ertugliflozin (1).

Nella analisi dei 55 studi di confronto tra farmaco e placebo, gli inibitori dell’SGLT2 hanno portato a una riduzione significativamente maggiore dell’HbA1c rispetto al placebo (-0,69%, -0,80% quando usati in monoterapia, -0,63% quando usati in aggiunta a metformina), nonché a una maggiore perdita di peso (1,87 kg) e una maggiore riduzione della pressione arteriosa sistolica (4,19 mmHg).

Tuttavia, la metanalisi evidenzia un aumento del rischio di ipoglicemia rispetto al placebo (RR 1,13; IC al 95% 1,03-1,25), così come di infezioni urinarie (RR 1,21; IC al 95% CI 1,06-1,38) e genitali (RR 3,70; IC al 95% 2,88-4,76), queste ultime effetto collaterale ben noto della classe.

In sei studi clinici che hanno confrontato i nuovi agenti con metformina, i ricercatori hanno trovato una riduzione simile dell’HbA1c, associata, però, a una maggiore perdita di peso (1,31 kg), e a una maggiore riduzione della pressione arteriosa (3,11 mm Hg), con una tendenza verso un aumento delle ipoglicemie, non statisticamente significativa.

In tre degli studi considerati, gli inibitori dell’SGLT2 sono stati confrontati con le sulfoniluree in aggiunta a metformina. Come terapia aggiuntiva all’antidiabetico di prima linea, hanno mostrato di offrire un controllo glicemico leggermente migliore (-0,12%), una maggiore perdita di peso (4,81 kg), una maggiore riduzione della pressione arteriosa (5,12 mmHg), con meno episodi di ipoglicemia, rispetto alle sulfoniluree.

Cinque studi clinici hanno, invece, confrontato gli inibitori dell’SGLT2 con il DPP-4 inibitore sitagliptin, evidenziando una riduzione leggermente superiore dell’HbA1c (-0,21%), una maggiore perdita di peso (2,64 kg), una maggiore riduzione della pressione arteriosa (3,98 mm Hg), senza alcuna differenza significativa in termini di rischio di ipoglicemia (RR 0,12; IC al 95% 0,07-0,18).

Ad oggi, invece, non sono stati fatti studi di confronto testa a testa tra SGLT2-inibitori e GLP-1 agonisti o insuline basali.

Nel confronto tra i tre agenti approvanti negli Usa e nella Ue (dapagliflozin e canagliflozin anche in Giappone), il più efficace nel ridurre i valori di glicata è risultato canagliflozin (-0,81% contro -0,56% con dapagliflozin e -0,65% con empagliflozin).

Tsapas ha avvertito l’uditorio che non sono ancora chiari gli outcome a lungo termine, ma si dovrebbero avere maggiori certezze dagli studi chiave attualmente in corso DECLARE-TIMI58, su dapagliflozin (risultati previsti nel 2019), CANVAS, su canagliflozin (risultati attesi nel 2018), ed EMPA-REG OUTCOME su empagliflozin (i cui risultati dovrebbero arrivare entro l’anno prossimo).

 “Il principale timore per quanto riguarda la sicurezza degli inibitori dell’SGLT2 riguarda l’aumento dell’incidenza delle infezioni urinarie e genitali” ha affermato Tsapas, aggiungendo che “occorre particolare cautela in popolazioni selezionate, come i soggetti anziani o i pazienti con danno renale” e che “gli studi in corso che saranno completati negli prossimi anni chiariranno gli effetti di questi farmaci sugli outcome cardiovascolari”.

Lo specialista ha poi riconosciuto che questi agenti non costano poco, ma ha anche detto che nel lungo periodo potrebbero risultare una scelta conveniente.

In una delle conferenze stampa tenute durante il congresso, alla domanda se i medici si sposteranno verso gli inibitori SGLT2 come primo farmaco da aggiungere alla metformina, quando quest’ultima non riesce più a garantire, da sola, un adeguato controllo glicemico, Tsapas ha sottolineato che il trattamento del diabete di tipo 2 dovrebbe essere altamente personalizzato, scegliendo sempre il miglior agente disponibile per ogni singolo paziente.

"Questi studi sono stati fatti delle aziende a fini registrativi, ed è possibile che gli sperimentatori abbiano scelto intenzionalmente di non fare determinati paragoni, perché questi avrebbero potuto risultare meno favorevoli per i loro farmaci" ha commentato maliziosamente Rury Holman, dell'Università di Oxford, in conferenza stampa.

Lo specialista, che nella stessa conferenza ha fatto il punto sulle effettive evidenze a favore della metformina, ha anche aggiunto che "confrontare studi diversi, fatti in Paesi diversi, con differenti criteri di ingresso, è come paragonare le mele con le pere. Una metanalisi può fornire un "modo intelligente di bilanciare, ma è solo statistica. Ci dà la migliore ipotesi possibile, ma è solo un’ipotesi” ha concluso l’esperto.

Alessandra Terzaghi

A. Tsapas. Will they change the landscape?. EASD 2014; abstract OP1359.

SEZIONE DOWNLOAD