Come terapia aggiuntiva a metformina, l’inibitore dell’SGLT2 dapagliflozin è in grado di fornire un controllo glicemico duraturo e offrire riduzioni maggiori della pressione arteriosa e del peso corporeo rispetto alla sulfonilurea glipizide. A dimostrarlo sono i risultati dell’estensione fino a 4 anni di uno studio multicentrico internazionale di fase III, i cui risultati sono stati di recente pubblicati sulla rivista Diabetes, Obesity and Metabolism.

Il trial è il più lungo studio clinico ad oggi eseguito in cui si siano messi a confronto uno dei nuovi inibitori dell’SGLT2 con un ipogliocemizzante orale "comunemente prescritto" (una sulfonilurea) come terapia aggiuntiva nei pazienti con diabete di tipo 2 non controllati adeguatamente con la sola metformina.

La metformina è la terapia prima linea standard per il diabete di tipo 2. Col tempo, tuttavia, il farmaco perde di efficacia e occorre aggiungere un secondo agente per garantire al paziente un controllo glicemico adeguato. Spesso, il trattamento viene intensificato aggiungendo una sulfonilurea, ma anche questa doppia terapia dopo un anno tipicamente non è più abbastanza efficace. Altra opzione spesso praticata è quella di aggiungere insulina alla metformina. Tuttavia, sia quest’ultima sia le sulfoniluree sono associate ad aumento di peso e ipoglicemia.

Gli autori del trial, coordinati da Stefano Del Prato, dell’Università di Pisa, hanno quindi provato a confrontare un trattamento di seconda linea tradizionale (metformina più una sulfonilurea) con uno di nuova generazione (metformina più un inibitore dell’SGLT2).

Lo studio -  randomizzato, controllato e in doppio cieco -  si è svolto in 10 Paesi e aveva l’obiettivo di valutare l’efficacia a lungo termine e la tollerabilità di dapagliflozin rispetto a glipizide dati come terapia aggiuntiva alla metformina nei pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con la sola metformina.

In totale sono stati randomizzati 814 partecipanti, di cui 406 sono stati trattati con dapagliflozin 2,5 mg, 5 mg o 10 mg e 408 con glipizide 5 mg, 10 mg o 20 mg, in entrambi i casi in combinazione con metformina (1500-2500 mg/die) e un counseling sullo stile di vita. Il 39,7% dei pazienti del gruppo trattato con l’inibitore dell’SGLT2 e il 34,6% di quelli del gruppo trattato con la sulfonilurea hanno completato le 208 settimane (4 anni) di follow-up.

Dopo 4 anni, dapagliflozin, rispetto a glipizide, ha prodotto riduzioni durature dell’HbA1c (-0,30%; IC al 95% da -0,51 a -0,09).  Inoltre, il coefficiente di fallimento dell’HbA1c è risultato significativamente inferiore con dapagliflozin (0,19; IC al 95% 0,12–0,25) rispetto a glipizide (0;61; IC al 95% 0,49-0,72, differenza -0,42; P = 0,0001).

Nel gruppo trattato con dapagliflozin si è anche osservata una riduzione superiore della glicemia a digiuno (-13,3 mg/dl; IC al 95% da -18,3 a -8,3) rispetto al gruppo trattato con glipizide (- 3,8 mg/dl; IC al 95% da -9,0 a 1,4).

E ancora, nel gruppo trattato con l’inibitore dell’SGLT2 si sono ottenuti un calo del peso corporeo pari a 4,38 kg, a fronte di un aumento di 0,73 kg nel gruppo trattato con la sulfonilurea, e una riduzione della pressione sistolica pari a 3,67 mmHg contro una riduzione di soli 0,2 mmHg nel gruppo di confronto.

Anche sul fronte della sicurezza e tollerabilità, il nuovo farmaco ha dimostrato generalmente un profilo più favorevole rispetto alla sulfonilurea.

Infatti, gli episodi ipoglicemici hanno avuto un’incidenza nettamente inferiore nel gruppo trattato con dapagliflozin (5,4%) rispetto al gruppo trattato con glipizide (51,5%). Inoltre, nel primo gruppo ci sono state meno sospensioni del trattamento dovute a uno scarso controllo glicemico (39% contro 45,4%), ma un po’ più di sospensioni dovute ad eventi avversi (13,3% contro 11,3%).

Come previsto, le infezioni micotiche genitali e delle vie urinarie sono risuktate più comuni con l’inibitore dell’SGLT2 che non con la sulfonilurea (rispettivamente 2,8% contro 1,9%), ma loro incidenza è diminuita del tempo e tutte hanno risposto bene alla terapia antimicrobica.

In compenso, il deterioramento della filtrazione glomerulare si è osservato più frequentemente con glipizide che non con dapagliflozin (1,2% contro 0,6%).

"Il trattamento con dapagliflozin è risultato associato a un’incidenza di ipoglicemia 10 volte più bassa rispetto a glipizide e la maggior parte gli episodi è stata di lieve gravità" scrivono gli autori. Inoltre, aggiungono, "il coefficiente di fallimento a 208 settimane, una misura del deterioramento della funzione delle cellule beta, è risultato inferiore con dapagliflozin che con glipizide ... indice di un’efficacia glicemica più duratura della terapia con dapagliflozin".

Tuttavia, osservano Del Prato e i colleghi, anche se "i parametri renali non hanno mostrato alcun segno di riduzione della funzionalità associata al trattamento con dapagliflozin, sono necessari altri dati per determinare il significato clinico di questi risultati".

Alessandra Terzaghi

S. Del Prato, et al.  Long-term glycemic response and tolerability of dapagliflozin versus a sulfonylurea as add-on therapy to metformin in type 2 diabetes patients: 4-year data. Diabetes Obes Metab. 2015 Mar 4. doi: 10.1111/dom.12459.
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