Dopo il fallimento di una terapia con metformina più exenatide o glimepiride, i farmaci di terza linea da aggiungere diabete di tipo 2 non sono tutti ugualmente efficaci. A rivelarlo è l’estensione dello studio randomizzato EUREXA, pubblicata di recente su Diabetes, Obesity and Metabolism.

Nell’introduzione, Guntram Schernthaner, del Rudolfstiftung Hospital di Vienna, e gli altri autori spiegano che pochi trial randomizzati e controllati hanno identificato opzioni di terza linea efficaci per i pazienti che non ottengono un controllo glicemico sufficiente con la combinazione di metformina e un agonista del recettore del glucagon-like peptide-1 (GLP1), una combinazione sempre più utilizzata nella pratica clinica. Inoltre, nessuno studio controllato e randomizzato aveva mai valutato prima d’ora una terapia aggiuntiva non insulinica.

Nel lavoro ora pubblicato, i ricercatori hanno quindi analizzato l’efficacia e la sicurezza di due terapie triple nei pazienti dello studio EUREXA che non avevano raggiunto un controllo glicemico adeguato e hanno quindi partecipato all’estensione dello studio.

In particolare, gli autori hanno valutato gli effetti dell’aggiunta di un tiazolidinedione o glimepiride come terapia di terza linea in 144 pazienti non adeguatamente controllati con metformina più exenatide due volte al giorno, e l’aggiunta di exenatide due volte al giorno in terza linea in 166 pazienti non adeguatamente controllati con metformina più glimepiride.

Il tiazolidinedione previsto inizialmente dal protocollo era rosiglitazone, che è stato però sostituito poco dopo l’inizio del trial con pioglitazone per i noti problemi di sicurezza emersi a carico del primo agente.

Per valutare l’effetto delle diverse opzioni di terza linea, i ricercatori hanno misurato le variazioni dell’emoglobina glicata ( HbA1c), dell’indice di massa corporea (BMI), dei lipidi, dell’ipoglicemia e dei segni vitali.

La durata mediana della terapia di terza linea è stata di circa 2 anni.

L’aggiunta del tiazolidinedione ha portato a una riduzione dei valori di HbA1c significativamente superiore rispetto all’aggiunta di glimepiride tra i pazienti non adeguatamente controllati con metformina più exenatide (con una differenza a 130 settimane pari allo 0,48%; P = 0,001), ma al prezzo di un aumento significativo del BMI e della pressione sistolica.

Inoltre, con glimepiride si sono registrati tassi di ipoglicemia sintomatica 8,48 superiori rispetto al tiazolidinedione (P < 0,0001).

L’aggiunta di exenatide a metformina più glimepiride ha portato a una riduzione significativa dell’HbA1c e del BMI a 130 settimane, con un leggero aumento del tasso di ipoglicemia sintomatica documentata rispetto a metformina più glimepiride (rapporto pari a 1,49).

In base ai risultati ottenuti, gli autori concludono che il tiazolidinedione è un farmaco di terza linea efficace e ben tollerato nei pazienti non ben controllati dopo un trattamento prolungato con metformina più exenatide, mentre glimepiride non lo è altrettanto. Anche exenatide ha dimostrato di essere efficace e ben tollerata come opzione di terza linea in aggiunta a metformina più glimepiride.

Anche l’ordine delle aggiunte nella terapia sequenziale si è dimostrato importante, osservano i ricercatori. La sequenza di metformina seguita da exenatide seguita dalla sulfonilurea non si è rivelata particolarmente efficace ed è risultata associata ad aumento di peso e ipoglicemia. Al contrario, metformina seguita dalla sulfonilurea seguita da exenatide ha mostrato una centra efficacia nel controllo glicemico ed è risultata associata a un calo ponderale.

In ogni caso, aggiungono, sia il tiazolinedione sia glimerpiride come farmaci di terza linea in aggiunta alla combinazione di metformina ed exenatide, non più sufficientemente efficace, hanno mostrato un’efficacia modesta ed è possibile che altre opzioni, come l’insulina, possano essere più efficaci.

Pertanto, sottolineano Schernthaner e i colleghi, “nei prossimi studi si dovrebbero valutare varie altre possibili combinazioni di trattamento, dosi e sequenze per arrivare a definire quale sia la terapia tripla ottimale".

Alessandra Terzaghi

G. Schernthaner, et al. Treatment escalation options for patients with type 2 diabetes after failure of exenatide BID or glimepiride added to metformin: results from the prospective European Exenatide (EUREXA) Study. Diabetes Obes Metab. 2015;doi:10.1111/dom.12471.
leggi