Diabete

Diabete tipo 2, metformina ancora troppo poco utilizzata come prima linea

Negli Stati Uniti, solo il 58% dei pazienti a cui è stato diagnosticato un diabete di tipo 2 ha iniziato la terapia farmacologica con la metformina come primo ipoglicemizzante orale, nonostante questo farmaco sia ampiamente raccomandato come terapia iniziale di scelta in numerose linee guida. Lo rivela uno studio appena pubblicato su JAMA Internal Medicine

Inoltre, la ricerca mostra che i pazienti trattati in prima battuta con metformina hanno meno probabilità di necessitare di un’intensificazione del trattamento con altri farmaci o con insulina rispetto a quelli che hanno iniziato con altre terapie.

"Questi risultati hanno implicazioni significative per la qualità di vita e i costi delle terapie" affermano gli autori, tra cui Niteesh K Choudhry, della divisione di Farmacoepidemiologia della Harvard University di Boston.

"Abbiamo anche valutato se la metformina fosse peggiore di altri farmaci sotto altri punti di vista rispetto alla necessità di intensificazione, come ad esempio differenze nei tassi di ipoglicemia o altri eventi avversi, ma non abbiamo trovato alcuna prova in questa direzione" ha spiegato Choudhry in un’intervista a Medscape.

Fino a poco prima della pubblicazione di questo studio, la questione se i dati di letteratura effettivamente supportassero la scelta della metformina come agente di prima linea era ancora ampiamente dibattuta; se ne è discusso, infatti, anche al recente congresso della European Association for the Study of Diabetes, a Vienna. Lo studio appena uscito, invece, "fornisce i dati a supporo del fatto che le raccomandazioni delle attuali linee guida sono corrette".

"Per coloro che pensano di iniziare la terapia, in assenza di controindicazioni - che per inciso sono meno di quanto si possa percepire - metformina è probabilmente la scelta giusta" ha affermato Choudhry.

Nell’editoriale che correda il lavoro, Jodi B Segal e Nisa M Maruther, della Johns Hopkins University di Baltimora, si dicono d’accordo con queste conclusioni e scrivono che in realtà lo studio, peraltro condotto meticolosamente, non aggiunge molto rispetto a quanto già si sapeva su questo argomento e cioè che “la metformina dovrebbe essere la terapia di prima linea nei pazienti che non hanno controindicazioni al farmaco”.

Dr Choudhry ha spiegato che ci sono pochi dati di confronto tra i vari agenti ipoglicemizzanti in termini di risultati clinici o necessità di intensificazione del trattamento, a fronte di un’offerta sempre più ampia, che può confondere i medici. Ed è proprio questo ad averli spinti a fare lo studio appena pubblicato.

Il lavoro è uno studio retrospettivo di coorte condotto sui pazienti coperti da una grossa assicurazione sanitaria statunitense (Aetna) ai quali era stato prescritto un antidiabetico orale di una delle seguenti quattro classi – metformina, sulfoniluree, tiazolidinedioni e inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) – tra il luglio 2009 e il giugno 2013 e ai quali era stata fatta una seconda prescrizione di un farmaco della stessa classe entro 90 giorni dalla prima.

Nel loro commento, Segal e Maruthur, si chiedono, tuttavia, come mai non siano stati inclusi nell’analisi anche i GLP-1 agonisti, nonostante questi agenti siano approvati in monoterapia e disponibili fin dal 2005.

Nella sua intervista, Choudhry ha però replicato che, sebbene i GLP-1 agonisti siano tecnicamente approvati come monoterapia, "quasi nessuno li usa come terapia iniziale, per cui, semplicemente, non c'erano abbastanza pazienti da studiare” trattati con questa classe di farmaci.

I principali outcome valutati erano i giorni intercorsi tra la prima prescrizione e l’aggiunta di un secondo agente orale o dell’insulina, l’incidenza delle ipoglicemie o di altri accessi al pronto soccorso legati al diabete e l’incidenza degli eventi cardiovascolari.

Anche se lo studio non ha preso in esame il tipo di medico prescrittore, nel caso dell’assicurazione sanitaria considerata, si trattava per la "stragrande maggioranza" di medici di base, ha detto Choudhry.

Complessivamente, gli autori hanno identificato 15.516 pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione, di cui 8964 (il 57,8%) hanno iniziato la terapia con metformina. Nel 23% dei casi, invece, il primo farmaco è risultato una sulfonilurea, il 6,1% ha iniziato il trattamento con tiazolidinedioni e il 13,1% con inibitori della DPP-4.

Tuttavia, i pazienti ai quali era stata prescritta in prima battuta metformina hanno dimostrato una minore probabilità di aver bisogno un’intensificazione del trattamento rispetto a coloro che avevano cominciato con altri farmaci: il 24,5% di quelli che hanno iniziato con la metformina ha richiesto un secondo farmaco orale contro il 37,1% di coloro che hanno iniziato con una sulfonilurea, il 39,6% di quelli che hanno iniziato con un tiazolidinedione e il 36,2% di quelli trattati in prima linea con un inibitore della DPP-4.

Dopo l’aggiustamento dei dati con l’ analisi multivariata, nei soggetti trattati come primo farmaco con una sulfonilurea si è calcolata una probabilità maggiore del 68% di richiedere un’intensificazione del trattamento rispetto alla terapia di prima linea con metformina (HR 1,68), maggiore del 61% in quelli trattati con anche con tiazolidinedioni (HR 1,61) e del 62% in quelli trattati con inibitori della DPP-4 (HR 1,62), "senza benefici clinici maggiori (e spesso con più eventi avversi nel breve termine)" osservano Segal e Maruther nel loro commento.

Le sulfaniluree, in particolare, sono risultate associate a una maggiore incidenza di eventi avversi cardiovascolari maggiori e di ipoglicemia.

Nell’editoriale, Segal e Maruthur si interrogano anche sulla correttezza della scelta dell’aggiunta del farmaco come unico indicatore della necessita di intensificare il trattamento piuttosto che un aumento del dosaggio.

"Questa considerazione è particolarmente pertinente nel caso della metformina perché il lento adattamento del dosaggio di metformina riduce in genere gli effetti avversi gastrointestinali ... e questo può ritardare il momento in cui si aggiunge un secondo agente, senza che ciò indichi una superiorità della metformina”.

A quest’osservazione Choudhry ha replicato che l’aumento della dose "non era davvero rilevante nel nostro studio, dal momento sono stati esaminati solo pazienti in terapia con dosi terapeuticamente efficaci (vale a dire, in sostanza, le dosi massime) dei vari agenti per poter fare un confronto tra le classi più equo possibile”.

Gli editorialisti aggiungono che, in ogni caso, forse è giunto il momento di iniziare a considerare "l’intensificazione del trattamento" come "un passo necessario per il benessere e il mantenimento della salute" così come si è visto nella gestione dell'ipertensione.

In questo ambito, "l'uso di diverse dosi sub-massimali del farmaco è suffragato dalle evidenze e ben accettato dai pazienti ... come una componente non gradevole, ma necessaria, di una buona cura ..." scrivono i due esperti.

Tuttavia, aggiungono, cosa scegliere come terapia di seconda linea dopo la metformina rimane una questione aperta, anche se lo studio GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study) dovrebbe in qualche modo ad aiutare a fare chiarezza. I risultati di questo trial, però, non saranno disponibili a breve.

Alessandra Terzaghi

Seth A. Berkowitz, et al. Initial Choice of Oral Glucose-Lowering Medication for Diabetes MellitusA Patient-Centered Comparative Effectiveness Study. JAMA Intern Med 2014; doi:10.1001/jamainternmed.2014.5294.
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