Diabete

Diabete tipo 2, minor rischio cv e di decesso aggiungendo a metformina un DPP-4 inibitore rispetto a una sulfonilurea

In pazienti con diabete di tipo 2, l’aggiunta di un inibitore della dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4) a metformina sembra associata a una riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori e di mortalità dovuta a qualsiasi causa rispetto all’aggiunta di una sulfonilurea come terapia di seconda linea. A suggerirlo è uno studio osservazionale di tre ricercatori del Jewish General Hospital di Montreal, studio pubblicato di recente sul Canadian Journal of Diabetes.

Le attuali linee guida raccomandano l'uso di metformina come terapia iniziale per il diabete di tipo 2, spiegano gli autori nell’introduzione. Tuttavia, il mancato raggiungimento dei target di emoglobina glicata (HbA1c)  porta spesso a dover aggiungere alla metformina un secondo farmaco per migliorare ulteriormente il controllo glicemico.

Attualmente sono disponibili diversi agenti di seconda linea, ma non è chiaro quale classe offra il beneficio cardiovascolare ottimale.

Fino a poco tempo, le sulfoniluree erano considerate gli agenti di seconda linea di scelta, soprattutto in virtù del loro basso costo. Tuttavia, questi farmaci sono risultati gravati da un aumento del rischio di ipoglicemia, aumento di peso e rischi cardiovascolari. Per questa ragione, le attuali linee guida congiunte dell’American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology (AACE/ACE) raccomandano ora come terapie di seconda o terza linea agenti come gli incretino-mimetici, cioè gli inibitori della DPP-4 e gli analoghi del glucagon-like peptide -1 (GLP-1), caratterizzati da minori rischi di ipoglicemia e aumento di peso.

Ad oggi, però, segnalano i ricercatori, sono stati fatti solo due studi osservazionali in cui si è confrontato l’effetto della combinazione di un DPP-4 inibitore e metformina con quello di una combinazione di una sulfonilurea e metformina sugli outcome cardiovascolari e sulla mortalità. Inoltre, questi due studi hanno dato risultati contrastanti.

Per saperne di più e cercare di fare chiarezza, i tre ricercatori canadesi, guidati da Laurent Azoulay, hanno eseguito un ampio studio di popolazione utilizzando il Clinical Practice Research Datalink (CPRD) del Regno Unito. In questo ampio database hanno identificato una coorte di pazienti trattati ex novo con metformina o una sulfonilurea in monoterapia tra il 1 gennaio 1988 e il 31 dicembre 2011 e li hanno seguiti fino al 31 dicembre 2012.

Hanno quindi utilizzato il modelli dei rischi proporzionali di Cox per valutare il rischio di un endpoint combinato (dato dall’insieme dei casi di infarto del miocardio e di ictus e dei decessi dovuti a qualsiasi causa) associato alla combinazione di un DPP-4 inibitore più metformina rispetto a quello associato alla combinazione di una sulfonilurea più metformina.

La coorte è risultata costituita da 11.807 pazienti, di cui 2286 in trattamento con una combinazione di un inibitore della DPP-4 e metformina e 9521 trattati con una combinazione di una sulfonilurea e metformina.

Il tasso di incidenza grezzo dell’endpoint combinato è risultato pari all’1,2% annuo (IC al 95% 0,8-1,7%) nel gruppo trattato con la combinazione di un DPP-4 inibitore e metformina e 2,2% annuo (IC al 95% 1,9%-2,5%) in quello trattato con la combinazione di una sulfonilurea e metformina.

Dopo aver aggiustato i dati, l’aggiunta di un inibitore della DPP4 a metformina è risultata associata a una riduzione del 38% del rischio di andare incontro a uno degli eventi dell’endpoint combinato (HR aggiustato 0,62; IC al 95% 0,40-0,98) rispetto alla combinazione sulfonilurea più metformina.

Analizzando separatamente i componenti dell’endpoint, i ricercatori hanno visto che la riduzione del rischio dipende soprattutto da una riduzione del rischio di mortalità. Infatti, la combinazione di un DPP-4 inibitore e metformina è risultata associata a una riduzione non significativa del rischio di eventi cardiovascolari maggior (infarto e ictus) rispetto alla combinazione di una sulfonilurea con metformina. Invece, per quanto riguarda la mortalità dovuta a una qualsiasi causa, l’aggiunta dell’inibitore della DPP-4 a metformina è risultata associata a una riduzione del rischio del 47% (HR aggiustato 0,53; IC al 95% 0,29-0,97) rispetto all’aggiunta di una sulfonilurea al farmaco di prima linea.

I risultati di questo studio, scrivono Azoulay e i colleghi nella discussione, suggeriscono che gli inibitori della DPP4 potrebbero essere agenti di seconda linea migliori da aggiungere a metformina rispetto alle sulfoniluree standard ai fini della prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori e della mortalità dovuta a una qualsiasi causa.

Tra i limiti dello studio, i ricercatori citano la possibilità di un confondimento residuo, insista nella natura osservazionale dello studio stesso.

Anche alla luce di tali limiti, gli autori concludono che serviranno ulteriori studi, tra cui trial controllati e randomizzati, per confermare questo risultato, in modo da poter dare indicazioni chiare ai clinici per la scelta del farmaco di seconda linea, in caso di fallimento della monoterapia con metformina.

Alessandra Terzaghi

O. Hoi Yun Yu, et al. The Combination of DPP-4 Inhibitors Versus Sulfonylureas with Metformin After Failure of First-line Treatment in the Risk for Major Cardiovascular Events and Death. Can J Diabetes 2015; pii: S1499-2671(15)00328-7. doi: 10.1016/j.jcjd.2015.02.002.
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