Nei pazienti con diabete di tipo 2, la conoscenza del profilo genetico può essere sfruttata per scegliere trattamenti in grado di colpire i meccanismi fisiopatologici della malattia. A suggerirlo sono i risultati di uno studio randomizzato e controllato della Lund University di Malmö (in Svezia), pubblicato di recente su Science Translational Medicine. La ricerca dimostra che è possibile personalizzare il trattamento della malattia in base allo specifico genotipo del paziente.

Di recente si è scoperto che una variante del gene ADRA2A, che codifica per il recettore adrenergico alfa-2A (A2AAR), è associata al diabete di tipo 2. Questa variante causa una sovraespressione del recettore e una compromissione della capacità di secernere insulina.

I ricercatori, coordinati da Anders H. Rosengren e Yunzhao Tang, hanno quindi ipotizzato che bloccando farmacologicamente questo recettore sia possibile nei pazienti con il genotipo a rischio aumentare la secrezione di insulina, e per testare la loro ipotesi hanno utilizzato yohimbina, che è un antagonista dell’A2AAR.

"Nel nostro studio, yohimbina ha neutralizzato gli effetti del gene rischioso. I portatori di quella variante, trattati col farmaco, hanno mostrato la stessa capacità di secernere insulina dei soggetti con il gene normale" spiega Tang in un comunicato stampa.

Per il loro studio, i ricercatori svedesi hanno arruolato 50 pazienti di età compresa tra 35 e 70 anni affetti da diabete di tipo 2 e li hanno trattati con yohimbina sulla base del genotipo di ADRA2A; 29 pazienti avevano l'allele ad alto rischio.

Questa variante genetica è comune, spiegano gli autori: la frequenza dell’allele è del 30% nella popolazione generale e ancora più elevata nella popolazione con diabete di tipo 2.

I partecipanti sono stati trattati con placebo o yohimbina per os 10 mg o 20 mg oralmente in tre visite separate consecutive a 15 giorni di distanza l’una dall’altra. I ricercatori li hanno sottoposti al test da carico orale di glucosio e a prelievi di sangue a digiuno al basale e durante ogni visita; l'endpoint primario era la secrezione di insulina a 30 minuti (Ins30).

Al basale, i pazienti con la variante genetica a rischio avevano una Ins30 inferiore del 25% rispetto a quelli senza il genotipo a rischio. Dopo la somministrazione di 20 mg di yohimbina, l’Ins30 nel gruppo con l’allele a rischio è aumentata del 29%, mostrando una secrezione di insulina simile a quella dei pazienti senza la variante.

Inoltre, nei pazienti con la variante ad alto rischio, la risposta insulinica corretta e l'indice di disposizione sono migliorati rispettivamente del 59% e 43%, mentre non si è visto lo stesso risultato nei pazienti non portatori di questo allele. L'effetto benefico ottenuto con yohimbina non è dipeso da un miglioramento della sensibilità all'insulina, scrivono i ricercatori.

"Il concetto di trattamento personalizzato in base al profilo di rischio individuale ha un grosso potenziale" afferma Rosengren nel comunicato. "I nostri risultati dimostrano che è possibile bloccare gli effetti di un gene comune che aumenta il rischio di diabete di tipo 2".

La ricerca del team svedese è solo uno studio proof of concept, sottolineano gli stessi autori, ma apre la strada a ulteriori indagini.

Il farmaco, inoltre, si è dimostrato non privo di effetti avversi. Alcuni dei pazienti dello studio hanno manifestato, infatti, ansia, stress e aumento della pressione arteriosa. “Yohimbina va modificata in modo da ridurre al minimo gli effetti collaterali e abbiamo bisogno di un partner con cui collaborare per raggiungere quest’obiettivo" segnala Rosengren, aggiungendo che la sostanza deve essere testata su più pazienti prima di poter entrare nella clinica.

Commentando lo studio, Joel Zonszein, direttore del Clinical Diabetes Center al Montefiore Medical Center di New York City.esperto, ha rimarcato che nella maggior parte dei pazienti diabetici colpire un singolo gene potrebbe non servire o non bastare, dal momento che si ritiene ci siano circa 300 geni coinvolti nella malattia.

"Nella vita reale, non siamo in grado di trattare la maggior parte dei pazienti diabetici con una terapia genetica."ha detto l’esperto, sottolineando la disponibilità di svariati farmaci efficaci per tenere sotto controllo la glicemia, in associazione con la dieta e l’esercizio fisico.

Rosengren ha riconosciuto che il diabete di tipo 2 è in primo luogo una malattia condizionata fortemente dallo stile di vita, ma ha aggiunto che la sua gravità e la suscettibilità alla malattia stessa sono influenzate dalla presenza di mutazioni genetiche.

In ogni caso, ha sottolineato l’autore, i cambiamenti dello stile di vita – adottare una dieta corretta, fare attività fisica e perdere peso - saranno sempre una caposaldo nella gestione del diabete di tipo 2.

Tuttavia, questo studio mostra che in futuro potrebbe essere possibile per bloccare gli effetti negativi delle mutazioni genetiche. "Questi risultati aprono una potenziale strada per un trattamento più personalizzato del diabete di tipo 2 utilizzando una combinazione di modifiche stile di vita e farmaci più mirati" ha concluso Rosengren.

Alessandra Terzaghi

Y. Tang. Genotype-based treatment of type 2 diabetes with an α2A-adrenergic receptor antagonist. Sci Transl Med. 2014; doi:10.1126/scitranslmed.3009934.
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