Diabete

Diabete tipo 2, promettente il GLP-1 agonista mensile efpeglenatide

L'agonista del recettore del GLP-1 a durata d'azione ultra-lunga efpeglenatide, somministrato una volta al mese, si Ŕ dimostrato efficace e ha portato a un miglioramento del controllo glicemico rispetto al placebo, secondo i dati ad interim di uno studio randomizzato di fase II di 16 settimane che coinvolge poco pi¨ di 200 pazienti con diabete di tipo 2.

L’agonista del recettore del GLP-1 a durata d'azione ultra-lunga efpeglenatide, somministrato una volta al mese, si è dimostrato efficace e ha portato a un miglioramento del controllo glicemico rispetto al placebo, secondo i dati ad interim di uno studio randomizzato di fase II di 16 settimane che coinvolge poco più di 200 pazienti con diabete di tipo 2.

I risultati sono stati presentati in occasione del recente congresso della European Association for the Study of Diabetes (EASD), a Stoccolma.
Tuttavia, "la tollerabilità e la sicurezza sembrano aspetti critici per la scelta del dosaggio finale del regime mensile" ha detto Stefano Del Prato, dell'Università degli Studi di Pisa, illustrando i risultati.

Efpeglenatide è un nuovo agente incretino-mimetico sviluppato dalla società sudcoreana Hanmi Pharmaceutical e messo a punto grazie a una tecnologia brevettata (LAPSCOVERY, che sta per Long Acting Protein/Peptide Discovery Platform) che prevede la combinazione dell'agente terapeutico (il GLP-1-agonista) con un frammento Fc di un‘mmunoglobulina umana G tramite una molecola di collegamento. Il risultato finale è una molecola di dimensioni maggiori, caratterizzata da un’emivita prolungata  che la rende adatta a una somministrazione meno frequente (settimanale o mensile).

È di pochi giorni fa la notizia che l’azienda ha siglato un accordo con Sanofi cedendole i diritti globali sul farmaco. Il patto prevede che la multinazionale sborserà in anticipo 400 milioni di euro ad Hanmar, la quale avrà diritto a ricevere successivamente fino a 3,5 miliardi di euro qualora vengano raggiunti i traguardi di sviluppo, registrazione e vendita, e riceverà anche royalties a due cifre sulle vendite nette.

Al congresso EASD, Del Prato ha ricordato che in uno studio precedente, presentato nel giugno scorso al meeting dell'American Diabetes Association, efpeglenatide somministrato una volta alla settimana aveva dimostrato di essere non inferiore a liraglutide (somministrata una volta al giorno) in termini di riduzione dei livelli di emoglobina glicata (HbA1c) rispetto al basale. Lo scopo dello studio presentato ora a Stoccolma era verificare la fattibilità di un ulteriore prolungamento dell’'intervallo tra le somministrazioni e determinare la possibile dose ottimale per la somministrazione mensile.

Del Prato ha presentato dati relativi a 209 pazienti arruolati nello studio. L'età media dei partecipanti era di 56 anni e la durata media del diabete era di 7 anni. I pazienti erano stati trattati con metformina per una media di 4 anni, ma avevano un controllo glicemico insufficiente nonostante fossero stati trattati con dosi stabili del farmaco per almeno 3 mesi.

I partecipanti sono stati assegnati al trattamento con tre diverse dosi di efpeglenatide (8 mg, 12 mg oppure 16 mg) o placebo una volta al mese. Inizialmente, tutti i pazienti assegnati al trattamento attivo sono sati trattati  con 4 mg una volta alla settimana per 4 settimane, poi il dosaggio è stato aumentato portandolo a una dose mensile di 8 mg per 4 settimane. Successivamente, 51 pazienti sono stati trattati ancora con 8 mg, 52 con 12 mg e 53 con 16 mg fino alla fine dello studio.

Complessivamente, 158 pazienti hanno completato le 16 settimane di trattamento e un follow-up di 6 settimane. Le ragioni principali alla base della sospensione del trattamento sono state una decisione del paziente (in 11 casi), nausea (in 5 casi) o vomito (in 7) nei gruppi in trattamento attivo, o un evento avverso grave (in 4).

L'endpoint primario dello studio era la variazione media dell’HbA1c nel tempo e tutti i e tre i dosaggi di efpeglenatide hanno mostrato di ridurre l’HbA1c in misura significativamente maggiore rispetto al placebo, con valori finali registrati di 6,92%, 6,64% e 6,74% con i dosaggi pari a 8 mg, 12 mg e 16 mg, rispettivamente, e 7,56% con il placebo. Le rispettive variazioni medie dei livelli di HbA1c dal basale alla settimana 17 sono state rispettivamente pari a -0,66%, -0,67% e -0,79% contro -0,32%. Invece, non sono emerse differenze significative fra le tre diverse dosi di efpeglenatide.

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto un target di HbA1c inferiore al 7% o inferiore al 6,5% è stata rispettivamente del 57,7% e 34,6% con la dose pari a 8 mg, 63,5% e 50% con 12 mg, 57,7% e 36,5% con 16 mg e 30,6% e 12,2% con il placebo. Le differenze tra i tre dosaggi non sono risultate significative, ma tutte le percentuali ottenute con il farmaco sono risultate significativamente maggiori rispetto a quelle del gruppo placebo.

Inoltre, con tutti e tre i dosaggi di efpeglenatide si sono osservate riduzioni maggiori della glicemia a digiuno (rispettivamente -0,78, -0,45, -0,79 mmol/l) rispetto al placebo (-0,07 mmol/l), così come riduzioni maggiori del peso corporeo (rispettivamente -1,78, -3,05 e -2,20 kg contro -0,34 kg).

Del Prato ha fatto notare che tutte e tre le dosi sono sembrate efficaci e sono probabilmenmte nel range di dosaggio massimo. Tuttavia, ha osservato il diabetologo, potrebbero esserci alcune differenze di tollerabilità, visto che le ipoglicemie riferite dal paziente sono state più frequenti con la dose più alta (17% contro 11,5% con gli  8 mg e 13,5% con i 12-mg e 2% con il placebo).

La nausea e vomito, che sono scomparse nel corso del trattamento, tendevano a ripresentarsi dopo la seconda dose mensile e, successivamente, con le dosi più alte di efpeglenatide.
Nei pazienti trattati con il farmaco si è osservato anche un lieve aumento rispetto al placebo della frequenza cardiaca, di 8-9 battiti al minuto contro 5, e un lieve calo della pressione sistolica nel corso del tempo.

"L'impiego degli agonisti del recettore del GLP-1, in particolare agonisti del recettore del GLP-1 a lunga durata d'azione, sta prendendo sempre più piede, a causa dei loro effetti ben noti sulla secrezione di insulina glucosio-dipendente e sull’inibizione glucosio-dipendente del rilascio di glucagone" ha osservato Del Prato. "Questi effetti, unitamente alla riduzione del peso corporeo e all’effetto sullo svuotamento gastrico si traducono in opportunità molto attraenti per il trattamento di diabete di tipo 2".

In conclusione, ha detto il diabetologo, "il trattamento con efpeglenatide una volta al mese si è dimostrato efficace nei pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con metformina".

S. Del Prato, et al. Once a Month Treatment With HM11260 Improves Glycemic Control in T2DM. A Phase 2 Monthly Dose Finding Study. EASD 2015; abstract 113.

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