Scoperta una molecola infiammatoria che promuove la resistenza all'insulina, il primo passo, come è noto, verso lo sviluppo del diabete di tipo 2. La molecola in questione si chiama LTB4 e a individuarla è stato un team di ricercatori della University of California di San Diego, che ha da poco pubblicato i suoi risultati alla rivista Nature Medicine.

Il gruppo ha anche scoperto che nei topi obesi privati del gene del recettore di LTB4 o in cui si è bloccato farmacologicamente il recettore, la sensibilità all'insulina è migliorata.

"Questo studio è importante perché rivela una causa alla base del diabete di tipo 2" ha dichiarato Jerrold M. Olefsky, autore senior dello studio. "Ora che abbiamo capito che LTB4 è il fattore infiammatorio che causa la resistenza all'insulina, possiamo pensare di inibirlo per spezzare il legame tra obesità e diabete".

L'obesità provoca notoriamente infiammazione, che può a sua volta portare al diabete di tipo 2. Ciò che finora non era ben chiaro è in che modo l’infiammazione provoca il diabete, e  cosa fare per arrestarne lo sviluppo. Lo studio di Olefsky e i suoi colleghi fornisce indicazioni interessanti in questa direzione.

Nei soggetti obesi, secondo i ricercatori, il grasso in eccesso, soprattutto nel fegato, attiva i macrofagi residenti, che, una volta attivati, rilasciano LTB4 e altre molecole con funzioni di segnalazione per il sistema immunitario, con l’obiettivo di richiamare un afflusso di nuovi macrofagi. I macrofagi appena arrivati, a loro volta, si attivano e rilasciano LTB4 e le altre molecole di segnalazione nel fegato, con un meccanismo di feedback positivo.

Questa risposta infiammatoria è una cosa buona quando l’organismo deve combattere un'infezione. Ma quando l'infiammazione è cronica, come avviene nel caso dell’obesità, l’LTB4 in eccesso finisce per attivare anche altre cellule,. Come i macrofagi, anche le cellule epatiche, adipose e muscolari circostanti presentano sulla superficie cellulare recettori di LTB4 e vengono attivate quando questa molecola vi si lega. Nel caso dell’obesità, anche queste cellule si infiammano, diventando resistenti all'insulina.

Dopo aver  messo in luce questo meccanismo nei topi obesi, Olefsky e il suo team hanno cercato modi per inibirlo. In primo luogo, hanno creato topi knock out per il recettore di LBT4. Dopo aver visto che quest’approccio migliorava notevolmente lo stato metabolico dei topi obesi, i ricercatori anche provato a bloccare farmacologicamente il recettore con un inibitore. Gli autori hanno somministrato il farmaco ai topi e hanno visto che funzionava bene quanto la privazione genetica del recettore nel prevenire e arrestare lo sviluppo della resistenza all'insulina.

"Quando abbiamo interrotto il ciclo LTB4-infiammazione sia attraverso la genetica sia attraverso un farmaco, abbiamo visto un miglioramento del metabolismo e della sensibilità all'insulina nel nostro modello sperimentale” ha detto Olefsky. Il lavoro potrebbe, dunque, avere implicazioni terapeutiche importanti. Bisognerà ora valutare se il robusto effetto insulino-sensibilizzante ottenuto con l’inibizione di LTB4 si manifesta anche nell’uomo.

Alessandra Terzaghi

P. Li, et al. LTB4 promotes insulin resistance in obese mice by acting on macrophages, hepatocytes and myocytes. Nature Medicine 2015; doi:10.1038/nm.3800.
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