Diabete, tirzepatide farmaco con duplice azione, efficace ma con effetti gastrointestinali da rivedere #ADA2019

Diabete

Nei pazienti con diabete di tipo 2 il farmaco sperimentale tirzepatide, un doppio agonista recettoriale del GIP (peptide inibitorio gastrico) e del GLP-1, si Ŕ dimostrato efficace nel ridurre l'emoglobina glicata e il peso corporeo, oltre che suggerirne un potenziale nel trattamento di altre condizioni metaboliche.

Nei pazienti con diabete di tipo 2 il farmaco sperimentale tirzepatide, un doppio agonista recettoriale del GIP (peptide inibitorio gastrico) e del GLP-1, si è dimostrato efficace nel ridurre l’emoglobina glicata e il peso corporeo, oltre che suggerirne un potenziale nel trattamento di altre condizioni metaboliche.

Il peptide inibitorio gastrico (o GIP, acronimo di Gastric Inhibitory Peptide), è un composto proteico (oggi più conosciuto col nome di Glucose-dependent Insulinotropic Peptide, sempre siglato GIP) con funzione ormonale secreto da cellule duodenali specializzate. Viene rilasciato in due fasi all'arrivo del chimo gastrico nella prima porzione dell'intestino tenue. Inizialmente è stimolato dalla presenza di glucidi, in un secondo momento reagirà alla presenza di grassi; in ogni caso ha la funzione di inibire la secrezione delle cellule ossintiche dello stomaco.

I risultati di più studi sul farmaco sono stati presentati al congresso dell’American Diabetes Association (ADA) 2019 che si è tenuto a San Francisco, in California.

Nel complesso i dati provenienti dai diversi trial clinici hanno mostrato:
  • buona efficacia e miglioramento della tollerabilità con una dose iniziale più bassa e piccoli incrementi successivi del dosaggio.
  • miglioramenti nei marcatori della funzione delle cellule beta e nella sensibilità all'insulina, che aiutano a spiegare l'efficacia del farmaco.
  • riduzione significativa di HbA1c e peso corporeo nei pazienti giapponesi con diabete di tipo 2 dopo solo otto settimane di trattamento.
  • miglioramenti nei marcatori della steatoepatite non alcolica (NASH) nelle persone con diabete di tipo 2.
«Questi nuovi dati su tirzepatide si basano sui risultati positivi osservati fino a oggi nelle persone con diabete di tipo 2», ha detto il ricercatore principale Juan Frias del National Research Institute. «I risultati offrono ulteriori evidenze sul potenziale del farmaco nel ridurre significativamente HbA1c e peso corporeo nelle persone con diabete di tipo 2 e per trattare altre condizioni metaboliche».

Tirzepatide efficace nello studio di fase IIb
Un precedente studio clinico di fase IIb, noto come LY3298176, ha riscontrato con tirzepatide una notevole riduzione della HbA1c fino al 2,4% e una perdita di peso di 11 kg dopo 26 settimane di trattamento. Ha però mostrato un’alta incidenza di nausea, vomito e diarrea, che hanno portato a un numero elevato di interruzioni dello studio. In particolare con la dose più alta studiata, 15 mg, che era anche la più efficace.

Migliore tollerabilità con piccoli aumenti della dose
Nel tentativo di combattere gli effetti collaterali è stato effettuato uno studio di fase II di dose-escalation della durata di 12 settimane, dove è risultato che l’aumento del dosaggio di tirzepatide ha mantenuto l'efficacia osservata nello studio di fase IIb, a fronte di un minor numero di effetti collaterali gastrointestinali, oltre che un minor numero di interruzioni.

I ricercatori hanno valutato tre regimi di aumento della dose di tirzepatide in termini di efficacia ed effetti collaterali gastrointestinali compositi (nausea, vomito e diarrea). I risultati hanno evidenziato che:
  • Il trattamento con tirzepatide ha portato a riduzioni significative nella HbA1c (fino al 2%) e a una perdita di peso fino a 5,7 kg, in linea con quanto emerso nello studio di fase IIb.
  • Gli effetti collaterali gastrointestinali sono stati di intensità lieve/moderata e complessivamente inferiori rispetto allo studio di fase IIb.
  • Le percentuali di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi con tirzepatide sono stati inferiori al 5%, paragonabili al placebo e complessivamente inferiori rispetto allo studio di fase IIb
Se è vero che i nuovi schemi di dosaggio hanno migliorato la tollerabilità, va comunque rilevato che l'incidenza degli effetti collaterali gastrointestinali è ancora elevata.

I risultati dei vari studi su tirzepatide, insieme alla modellizzazione, depongono a favore del fatto che una dose iniziale più bassa, seguita da piccoli incrementi del dosaggio, siano in grado di migliorarne la tollerabilità. Sulla base di queste considerazioni è stato selezionato il dosaggio per il programma di sperimentazione clinica di fase III SURPASS che è stato avviato alla fine del 2018 e che si concluderà nel 2021.

Miglioramenti nei marcatori che aiutano a spiegare l'efficacia
Una sottoanalisi dei dati dello studio di fase IIb ha mostrato che tirzepatide ha migliorato i marcatori della funzione delle cellule beta e della sensibilità all'insulina nelle persone con diabete di tipo 2. Dato che nel caso dei GLP-1 agonisti questo tipo di risultati vengono correlati principalmente con la riduzione del peso corporeo, i ricercatori hanno ulteriormente analizzato questi marcatori per capire se l'azione GIP di tirzepatide conferisca al farmaco un profilo unico.

A differenza dei GLP-1 agonisti, i miglioramenti osservati con tirzepatide (10 mg e 15 mg) sono infatti stati attribuiti solo parzialmente alla perdita di peso (28% e 22%, rispettivamente), suggerendo che proprio un effetto indipendente del GIP sulla sensibilità all'insulina possa aver contribuito a ottenere il controllo glicemico clinicamente significativo osservato nello studio di fase IIb a 26 settimane.

Efficacia su glicemia e peso dopo 8 settimane
I risultati di un altro studio della durata di otto settimane in pazienti giapponesi con diabete di tipo 2 hanno mostrato riduzioni significative dell’emoglobina glicata (fino al 2,05%) e del peso corporeo (fino a 5,1 kg) dopo il trattamento con tirzepatide. Le riduzioni di HbA1c e peso corporeo osservate nello studio di fase IIb, che suggeriscono il potenziale di tirzepatide per trattare efficacemente le persone con diabete di tipo 2, è stato coerente tra le popolazioni.

Un potenziale nella terapia della NASH
Considerata la relazione esistente tra la NASH e il diabete di tipo 2, i ricercatori hanno analizzato l'impatto di tirzepatide su questa condizione epatica. In una analisi dello studio di fase IIb su persone con diabete di tipo 2 hanno rilevato miglioramenti nei marcatori correlati alla NASH, che sarà oggetto di uno studio il cui avvio è previsto entro la fine dell'anno.

«Siamo entusiasti del potenziale impatto di tirzepatide sulle persone con diabete di tipo 2 e altre condizioni come l’obesità e la NASH», ha dichiarato Brad Woodward, leader dello sviluppo globale delle incretine in Eli Lilly. «I risultati emersi negli studi precoci e intermedi aprono la strada ai nostri programmi di fase III, rafforzano il nostro impegno nel valutare il farmaco su popolazioni diverse e supportano le sue potenzialità per colmare un bisogno terapeutico insoddisfatto».

Bibliografia

Thomas MK et al. Tirzepatide, a Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist, Improves Markers of Beta-Cell Function and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetes Patients. Poster 980-P. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).
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Ohwaki K et al. Effect of Tirzepatide, a Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist, on Glycemic Control and Body Weight in Japanese Patients with T2DM. Poster 1024-P. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).
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Frias JP et al. A 12-Week, Randomized, Placebo-Controlled Study Assessing the Efficacy and Safety of Three Dose-Escalation Algorithms of Tirzepatide, a Novel Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist, in Patients with Type 2 Diabetes. Poster 993-P. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).
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Hartman ML et al. Effects of Tirzepatide (TZP), a Novel Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist, on Biomarkers of Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) in Patients with T2D. Oral presentation 134-OR. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).
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