Diabete - Endocrinologia

Doppio inibitore GIP/GLP-1 tirzepatide meglio di insulina nel ridurre l'emoglobina glicata. Studio su Lancet

L'ipoglicemizzante sperimentale tirzepatide a somministrazione iniettiva settimanale si è dimostrato non inferiore e superiore a insulina degludec per la gestione del diabete di tipo 2, secondo i risultati dello studio di fase III SURPASS-3 pubblicati su Lancet.

L’ipoglicemizzante sperimentale tirzepatide a somministrazione iniettiva settimanale si è dimostrato non inferiore e superiore a insulina degludec per la gestione del diabete di tipo 2, secondo i risultati dello studio di fase III SURPASS-3 pubblicati su Lancet.

Nel corso dello studio della durata di 52 settimane, tutte e tre le dosi di tirzepatide - una combinazione del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP)/agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) - hanno portato a riduzioni significativamente maggiori dei livelli di emoglobina glicata (HbA1c) rispetto a insulina degludec, hanno riferito Ángel Rodríguez e colleghi di Lilly Spain a Madrid.

Il trial SURPASS-3
Questo studio in aperto è stato condotto in 122 siti in 13 paesi. Tutti i partecipanti avevano almeno 18 anni ed erano affetti da diabete di tipo 2, avevano un valore basale di HbA1c compreso tra il 7% e il 10,5% e un indice di massa corporea (BMI) di almeno 25. Tutti i soggetti erano naïve all'insulina.

Al momento della randomizzazione, il 68% dei pazienti assumeva solo metformina e il resto assumeva anche un SGLT-2 inibitore, ma non sono emerse differenze nella riduzione dell'HbA1c tra i due trattamenti basali.

Tirzepatide è stato somministrato una volta alla settimana tramite iniezione sottocutanea con una penna monodose, partendo da una dose iniziale di 2,5 mg per 4 settimane e poi aumentata a 2,5 mg ogni 4 settimane fino al raggiungimento della dose target.

L'insulina degludec è stata inizialmente somministrata a 10 U al giorno ed è stata titolata una volta alla settimana fino a una glicemia a digiuno auto-monitorata inferiore a 90 mg/dl. Alla settimana 52, la dose media di insulina degludec era di circa 48,8 U al giorno.

Tirzepatide più efficace nel ridurre la HbA1c
La dose più alta di tirzepatide ha prodotto le maggiori riduzioni di HbA1c da un valore basale medio dell'8,17%:

  • Tirzepatide 5 mg: -1,93%
  • Tirzepatide 10 mg: -2,20%
  • Tirzepatide 15 mg: -2,37%
  • Insulina degludec: -1,34%

Queste riduzioni rispetto al basale con tirzepatide hanno raggiunto il margine di non inferiorità dello 0,3% rispetto a insulina degludec, raggiungendo l'endpoint primario dello studio. Considerando tutte e tre le dosi del farmaco, nel complesso la differenza di trattamento stimata rispetto a insulina degludec variava da -0,59% a -1,04% per la riduzione di HbA1c (p<0,0001 per tutte).

Inoltre, tra l'82% e il 93% dei pazienti trattati con qualsiasi dose di tirzepatide è stato in grado di raggiungere una HbA1c inferiore al 7%, il livello target raccomandato dall'American Diabetes Association, entro la settimana 52 rispetto a solo Il 61% di quelli in terapia con insulina degludec.

Benefici oltre il controllo glicemico
I benefici di tirzepatide non hanno riguardato solo il controllo della glicemia, ma anche la riduzione del peso corporeo. Alla fine dello studio, tutte e tre le dosi hanno prodotto riduzioni significative del peso corporeo rispetto al valore basale medio di 94,3 kg:
  • Tirzepatide 5 mg: -7,5 kg
  • Tirzepatide 10 mg: -10,7 kg 
  • Tirzepatide 15 mg: -12,9 kg 
  • Insulina degludec: aumento di 2,3 kg 

Ulteriori benefici sono stati rilevati nella riduzione dell’indice di massa corporea, della circonferenza della vita, della pressione sanguigna sistolica e diastolica media, oltre a diminuzioni delle concentrazioni medie di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi. I soggetti sottoposti alla dose da 15 mg hanno anche ottenuto una riduzione significativa del rapporto albumina-creatinina nelle urine, dei trigliceridi e del colesterolo delle lipoproteine a bassissima densità (VLDL).

Lo sviluppatore Eli Lilly sta testando tirzepatide anche in uno studio di fase III per la gestione cronica del peso corporeo e in un trial di fase III sugli esiti cardiovascolari, SURPASS-CVOT, che dovrebbe essere completato verso la fine del 2024.

«Questi risultati alla fine ci diranno di più su come tirzepatide si adatterà meglio alle strategie di trattamento del diabete di tipo 2», hanno scritto in un commento di accompagnamento Christopher Rayner e Michael Horowitz, entrambi dell'Università di Adelaide in Australia. «Il posizionamento di tirzepatide nell'algoritmo terapeutico sarà influenzato dalle informazioni sugli esiti cardiovascolari, sulla steatosi epatica, sulla protezione renale e sulla durata degli effetti».

«SURPASS-3 ha dimostrato risultati clinicamente significativi e suggerisce che tirzepatide potrebbe essere più potente dei GLP-1 agonisti disponibili grazie alla combinazione con l’attività agonista del recettore GIP. Tuttavia la componente GIP è ancora poco compresa, in particolare riguardo i suoi effetti sul tessuto adiposo, sul flusso sanguigno intestinale, sulla secrezione di glucagone e sul riassorbimento osseo» hanno aggiunto.

Bibliografia
Ludvik B et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet. 2021 Aug 14;398(10300):583-598.  Link


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