Diabete

Empagliflozin, primo antidiabetico che riduce la mortalitÓ per cause cardiovascolari

Per la prima volta al mondo un antidiabetico riduce la comparsa di eventi cardiovascolari. Empagliflozin, un inibitore del co-trasportatore sodio- glucosio di tipo 2  (SGLT2), aggiunto alla terapia antidiabetica standard ha ridotto in misura drammatica gli eventi cardiovascolari e i decessi per cause cardiovascolari.

E’ quanto presentato oggi a Stoccolma in occasione del 51 ° congresso annuale dell'Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD). Tali risultati sono stati anche pubblicati sulla rivista New England Journal of Medicine.

Come ha annunciato di fronte a una sala gremita Bernard Zinman, del Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute di Toronto, l'end point primario composito (morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale) è stato raggiunto dal 10,5% dei pazienti trattati con empagliflozin e terapia antidiabetica standard  contro il 12,1% dei pazienti nel gruppo placebo e terapia antidiabetica standard ( hazard ratio 0,86, 95,02% 0,74-0,99; P = 0,04).

Da segnalare che il successo del trial è stato determinato da una significativa riduzione della mortalità cardiovascolare, della mortalità generale, e dei ricoveri per scompenso cardiaco. Non c'erano differenze tra i due gruppi in termini di tassi di infarto miocardico o ictus nel corso dei 3 anni dello studio.

Aggiunto alla terapia antidiabetica standard, empagliflozin ha ridotto del 38% la mortalità per cause cardiovascolare (35% di riduzione alla dose di 10 mg e 41% di riduzione alla dose di 25 mg) e del 13% l'nfarto non fatale, del 35% le ospedalizzazioni per scompenso cardiaco.

"Si tratta di una prima assoluta," afferma Steve Nissen, a capo della cardiologia alla Cleveland Clinic e uno dei cardiologi più autorevoli al mondo. "Nessun farmaco in passato è stato in grado di mostrare una riduzione inequivocabile nella morte, questa è la prima volta."

Il farmaco è stato messo a punto da Boehringer Ingelheim che poi lo ha sviluppato nell'ambito dell'alleanza con l'americana Eli Lilly. Oggi, alla diffusione dei dati dello studio, il titolo di Lilly è salito del 6,47%. Boehringer Ingelheim è una società privata non quotata in borsa.

Vediamo lo studio in dettaglio.

DISEGNO DELLO STUDIO Della durata di circa quattro anni, lo studio EMPA-REG OUTCOME è stato condotto su più di 7mila pazienti studiati per circa 3 anni in 590 centri in 42 Paesi.
I pazienti studiati avevano età media di 63 anni, per il 70% erano di sesso maschile, avevano diagnosi di diabete di tipo 2 da meno di 5 anni (17-18%), da 5 ma 10 anni (24-25%) e nel 57% dei casi da oltre 10 anni.
Tutti i pazienti erano ad elevato rischio cardiovascolare. Circa metà dei pazienti (46-47%)  aveva anamnesi di infarto del miocardio e il 75% presentava malattia coronarica.
A conferma della severità di questi pazienti, l’80% assumeva sartani  o ACE inibitori, il 54-65% betabloccanti, il 42-44% diuretici e il 33% calcio antagonisti.

OBIETTIVI DELLO STUDIO EMPA-REG OUTCOME è un trial, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo condotto per valutare l'effetto cardiovascolare di empagliflozin somministrato una volta al giorno (alla dose di 10 mg o 25 mg) rispetto al placebo. Il trial ha valutato gli effetti sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolare del trattamento di lungo termine con empagliflozin rispetto a placebo entrambi associati alla terapia standard).
L’end point primario di efficacia era il MACE (major adverse cardiovascular events) a 3 punti: tempo al decesso per cause CV, Infarto non fatale, stroke non fatale.

RISULTATI L’end point primario (MACE a 3 punti) si è ridotto del 14% nel gruppo empagliflozin HR 0,86, (95.02% CI 0,74-  0,99; p=0.0382 ), senza alcuna differenza tra le due dosi di farmaco (HR 0,85 con la dose da 10 mg e HR 0,86 con la dose da 25 mg. La differenza, va sottolineato, non era statisticamente significativa.
La morte per eventi cardiovascolari si è mediamente ridotta del 38% (HR 0,62 IC 95% CI 0,49 -0,77), pPer quanto concerne gli infarti non fatali, la differenza di circa il 14% (HR = o,86) non era però statisticamente significativa (p<0,2189).
Lo stroke non fatale è invece risultati del 24% superiore nei gruppi tratti con empagliflozin, ma la differenza non era statisticamente significativa p< 0,1638).
Le ospedalizzazioni per scompenso cardiaco si sono ridotte del 35%, HR 0,65 (95% CI 0.50, 0.85) p=0,0017 senza grandi differenze tra i due Gruppo trattati con diverse dosi di empagliflozin
Infine, la mortalità per tutte le cause si è roditta del 32% HR 0,68 (95% CI 0.57, 0.82) p<0.0001, anche qui sena grosse differenze tra i due gruppi in empagliflozin.

SICUREZZA MISURATA COME NNT Un modo molto pratico per valutare l’effetto di diverse terapie è quello di utilizzare il NNT, cioè il numero di pazienti da trattare per prevenire un certo evento.Se come evento prendiamo in considerazione la morte per evento cardiovascolare vediamo delle cose interessanti.

Se guardiamo indietro, ai trial che hanno fatto la storia della terapia, vediamo come nello studio 4S (simvastatina per 5 anni) il NNT era di 30. Successivamente, quando l’utilizzo delle statine si stava diffondendo e il 27% dei pazienti tratti le assumeva, nello studio HOPE (ramipril per 5 anni) il NNT era di 56.

Oggi, in un epoca il cui statine e sartani si usano quasi di routine (nello studio il 75-80% era in terapia con questi farmaci) e dunque il paziente riceve una terapia di base molto più efficace, nello studio EMPAREG OUTCOME (empagliflozin per 3 anni) l’NNT è stato di 39. Un risultato che pone questo studio ai vertici della classifica.

Se vediamo la cosa da un altro punto di vista, per ogni 100 pazienti trattati con empagliflozin oppure con placebo) si hanno 25 viste salvate (57 vs 82 decessi cardiovascolari). Sempre sui 1000 pazienti trattati, ci sarebbero 14 ospedalizzazioni in meno per scompenso cardiaco.  Vi sarebbero però 53 infezuoni genito urinarie in più, un evento più frequente tra i pazienti che ricevevano empagliflozin.

TOLLERABILITA' Nei pazienti assegnati a empagliflozin si è osservato un tasso maggiore per le infezioni genitali; tuttavia, non vi era alcun aumento nella frequenza di ipoglicemia, chetoacidosi diabetica o danno renale acuto, hanno detto i ricercatori. I ricercatori hanno anche osservato nessun aumento di fratture ossee, che è stato un evento avverso presente i altri farmaci della stessa classe (canagliflozin).

POSSIBILI SPIEGAZIONI DELL'EFFETTO DEL FARMACO Il meccanismo farmacologico che sta dietro la riduzione del rischio CV è stato discusso durante la presentazione. I ricercatori hanno speculato che le proprietà diuretiche del farmaco, in combinazione con gli effetti benefici di una riduzione della pressione sanguigna, dei valori di HbA1c e una perdita di peso, possono aver portato alla riduzione del rischio CV e, in definitiva, della morte per cause cardiovascolari.

«Ma deve esserci anche qualcos'altro", ha detto dopo la sua presentazione Silvio Inzucchi, MD, professore di endocrinologia e direttore dello Yale Diabetes Center alla Yale School of Medicine "per ora le nostre sojo speculazioni ed è molto difficile da trovare una risposta ... una possibilità è forse, che facendo un po 'di questo e un po' di quello, lo si fa proprio dalla parte dei pazienti. Il peso va giù un pò, la pressione sanguigna scende un po', il glucosio scende un pò e il farmaco non determina ipoglicemie. Così forse il beneficio quadruplo di abbassare la pressione sanguigna, il peso e il glucosio, senza ipoglicemia, può in qualche modo aggiungere e portare ad un beneficio. Abbiamo bisogno di aiuto da parte della comunità di cardiologi e degli scienziati per andare a fondo su questi dati e capire meglio la questione. "

PRIMI COMMENTI DEGLI ESPERTI "Questi risultati sono nuovi ed emozionanti per i milioni di persone che vivono con il diabete di tipo 2 a rischio di malattia cardiovascolare.  Affrontare l'onere di eventi cardiovascolari, tra cui la morte, è al centro della cura del diabete, e finora nessun singolo farmaco del diabete è stato associato con una riduzione della mortalità ", ha commentato il primo autore dello studio il dr. Bernard Zinman, direttore, del centro sul diabete dell’Ospedale Monte Sinai; senior scientist, Lunenfeld Tanenbaum Research Institute, e professore di Medicina presso l’Università di Toronto, Canada.

Il prof. Zinman ha aggiunto: "In questo studio, empagliflozin ha dimostrato di impedire uno su tre morti cardiovascolari. "
L'aspettativa di vita delle persone con T2D ad alto rischio CV, in media, diminuisce di un massimo di dodici anni con circa il 50% dei decessi nelle persone con T2D causati da malattie cardiovascolari.
L'effetto dell’ empagliflozin, in questo studio, è stato osservato oltre gli standard di cura. Questo significa che il beneficio è stato visto al di sopra di altri trattamenti che i pazienti stavano già ricevendo per il diabete e/o per problemi cardiovascolare (come farmaci per la pressione sanguigna e per l'abbassamento del colesterolo).

"I risultati dello studio EMPA-REG sono incoraggianti per gli operatori sanitari e i loro pazienti ", ha evidenziato il dottor Christopher P. Cannon, della divisione cardiovascolare, Brigham and Women Hospital e professore di Medicina alla Harvard Medical School, che non è stato coinvolto nello studio
.
 "I pazienti nello studio –ha aggiunto il prof. Cannon- erano già in trattamento con farmaci che hanno dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolare. L'osservazione che empagliflozin ha fornito ulteriori riduzione della mortalità cardiovascolare oltre questi altri farmaci è una scoperta molto importante. "
Il profilo di sicurezza complessivo di tale trattamento era coerente con gli studi precedenti.

CONCLUSIONI Nel loro articolo sul Nejm, gli autori del trial concludono che «tra i pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di eventi cardiovascolari, quelli che ricevevano empagliflozin avevano un tasso inferiore dell’end point primario (morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale) rispetto ai pazienti trattati con placebo. La differenza tra empagliflozin e placebo è stato guidato da una significativa riduzione della mortalità per cause cardiovascolari, con nessuna differenza significativa tra i gruppi nel rischio di infarto miocardico o ictus. Dal momento che i due gruppi avevano simili tassi di ospedalizzazione per angina instabile, non vi era alcuna differenza significativa nel risultato secondario chiave, che ha incluso il rischio di ospedalizzazione per angina instabile. I pazienti nel gruppo empagliflozin avevano un rischio significativamente più bassi di mortalità per qualsiasi causa e per l'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca rispetto a quelli del gruppo placebo.»

«Questo studio – dicono gli Autori -  fornisce i dati per sostenere l'uso a lungo termine di empagliflozin, così come una forte evidenza per una riduzione del rischio cardiovascolare. Come osservato in studi precedenti, l'infezione genitale era più comune nei pazienti trattati con empagliflozin. L’urosepsi era infrequente ma riportato in più pazienti trattati con empagliflozin, anche se non c'era aumento del tasso complessivo di infezioni del tratto urinario, infezioni del tratto urinario complicate o pielonefrite. Le proporzioni di pazienti con chetoacidosi diabetica, ipovolemia, eventi tromboembolici, e fratture ossee erano basse (da <1% per chetoacidosi e eventi tromboembolici al 5% per ipovolemia) e simile nei gruppi empagliflozin e il gruppo placebo. In passato è stata espressa preoccupazione per la sicurezza renale degli SGLT inhibitors nel corso del tempo. Tuttavia, la percentuale di pazienti con insufficienza renale acuta (compreso il danno renale acuto) è stata inferiore nei gruppi empagliflozin rispetto al gruppo placebo, e la funzione renale è stata mantenuta con empagliflozin.

In conclusione, i pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di eventi cardiovascolari che hanno ricevuto empagliflozin avevano tassi significativamente più bassi di eventi cardiovascolari composito e di morte per qualsiasi causa rispetto a quelli nel gruppo placebo, quando i farmaci in studio sono stati aggiunti alla terapia standard.»


Bernard Zinman, Christoph Wanner, John M. Lachin et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes September 17, 2015 DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
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