La metformina nel 2017

Questo articolo prende le mosse partendo dalla relazione svolta a Milano da Carlo Maria Rotella, ordinario di Endocrinologia all'Università degli Studi di Firenze, in occasione del Congresso della Società Italiana dell'Obesità.

Questo articolo prende le mosse partendo dalla relazione svolta a Milano da Carlo Maria Rotella, ordinario di Endocrinologia all'Università degli Studi di Firenze, in occasione del Congresso della Società Italiana dell'Obesità.

Inizialmente verranno ripresi alcuni concetti noti riguardanti la metformina che è utile ricordare perché serviranno in seguito per approfondire le novità terapeutiche in questo settore.

La patogenesi del diabete mellito di tipo 2
La prima domanda che ci si può porre è: perché la metformina deve essere usata come farmaco di primo impiego nel diabete mellito di tipo 2 (DM2)? Analizzando la patogenesi del DM2 in maniera molto semplificata (in quanto è noto che sono coinvolti ben nove organi nello sviluppo della malattia), si riscontra che dall’interazione tra la necessaria predisposizione genetica e fattori ambientali (quali la sedentarietà e la scorretta alimentazione che portano a obesità, frequente “anticamera” del DM2 per molte persone), attraverso una serie di meccanismi, si arriva al deficit di secrezione insulinica (Fig.1).


Fig.1 – Patogenesi del diabete mellito di tipo 2.


Siccome la maggior parte degli studi di genetica del DM2 sono centrati sul deficit di secrezione insulinica, ci si potrebbe domandare perché continuare a usare un farmaco che combatte l'insulino-resistenza. Sicuramente ci sono vari motivi: innanzitutto la disfunzione betacellulare è effettivamente predisposta geneticamente ma che vi è anche un’insulina metabolica, cioè sia il glucosio che i lipidi in eccesso determinano una necrosi delle beta-cellule, quindi una diminuzione della secrezione. Per tale motivo guardare all’insulino-resistenza ha un senso dal punto di vista epidemiologico.

Inoltre, occorre ricordare un altro aspetto che riguarda l'obesità: l'insulino-resistenza si esplica essenzialmente sul substrato del recettore insulinico di tipo 1 bloccando la fosfatidilinositolo-3-chinasi e quindi l’uptake di glucosio; quindi il soggetto insulino-resistente è iperinsulinemico ma non riesce a far entrare il glucosio dentro le cellule. Peraltro, il soggetto iperglicemico ha un’azione sull’insulina e sul suo recettore che va ad agire sul complesso Ras. Su tale complesso però l’insulino-resistenza non funziona e quindi si ha una iperfluorazione della Ras-chinasi e una sintesi dei lipidi ed è questa la spiegazione per cui il soggetto obeso e iperinsulinemico ha una liposintesi aumentata e il soggetto diabetico ancor più diventa diabetico e tende a ingrassare (Fig.2).



Figura 2 – Livelli di azione dell’insulina sul suo recettore.

Sicuramente, grazie anche alle ricerche del nostro gruppo che per primo ha dimostrato il deficit del sistema delle incretine, questa carenza di secrezione dipende anche da una ridotta produzione di glucagon-like peptide (GLP-1). Ciò ha un’importanza determinante nella formazione della prima piccola secrezione di insulina, molto più dell’introduzione di cibo, perché – dato che il GLP-1 si innalza molto prima che il glucosio venga assorbito - la prima fase della secrezione insulinica è comandata dal GLP-1. Questo è un dato fondamentale.

In effetti, in un nostro lavoro del 2001 (che in assoluto è il più citato e, secondo Google Score, ha il massimo numero di citazioni) avevamo dimostrato che la metformina stimola la secrezione di GLP-1 (1). Per giungere alla prova si è ricorso a un disegno di studio un po' complesso: abbiamo eseguito in soggetti obesi un clamp euglicemico iperinsulinemico e abbiamo fatto loro una curva da carico del glucosio orale. Nell’istogramma riprodotto in basso in Fig.3 sono riportati i dati relativi ai soggetti trattati con placebo dove si ha, durante la curva da carico, l'aumento di GLP-1. Nell’istogramma superiore si vedono i soggetti obesi con la curva da carico trattati con metformina e si nota che le colonnine nere sono tutte molto più alte delle colonnine bianche, quindi è stato dimostrato chiaramente che va in circolo molto più GLP-1 durante una curva da carico con glucosio orale in una situazione in cui la funzionalità epatica è carente.


Figura 3 – Curve da carico di glucosio in corso di clamp euglicemico iperinsulinemico in soggetti obesi trattati con metformina (sopra) o placebo (sotto). Si nota nell’istogramma superiore la maggiore quantità di GLP1-secreta nel gruppo trattato. (Riferimento bibliografico 1).

Questo lavoro ha avuto notevoli critiche ma anche un numero altrettanto forte di sostenitori e, dal proseguimento della trattazione, emergerà chi era dalla parte della ragione.

L’inizio della terapia con metformina e la durability del farmaco
Due importanti quesiti da porsi sono: quando si deve iniziare la terapia con metformina e qual è la durability del farmaco? Vi è l’evidenza del position statement dell'EASD (European Association for the Study of Diabetes) quando disse per la prima volta che la metformina va utilizzata al momento della diagnosi insieme al cambiamento dello stile di vita e che quindi che non aveva più senso fare il cambiamento dello stile di vita senza l'aggiunta della metformina. Questo è stato un po' contestato ma attualmente anche le linee guida della SID (Società italiana di Diabetologia) e della AMD (Associazione Medici Diabetologi) dicono che alla diagnosi va instaurata la terapia con metformina. Del resto, esiste una dimostrazione di questo: sicuramente la durability è uno degli aspetti che maggiormente ci deve convincere.

In un nostro lavoro apparso su “Acta Diabetologica” (2) abbiamo analizzato tutta la casistica in epoca “pre-metformina” come primo farmaco, quando cioè in prima linea si somministravano sulfaniluree. Andando a vedere la percentuale di pazienti che mantenevano la terapia in atto, nel gruppo trattato con sulfaniluree dopo un periodo di tempo di oltre 45 mesi il farmaco non aveva più alcuna efficacia terapeutica mentre la metformina - nello stesso periodo di tempo - era a un livello significativamente più elevato: si è rilevata cioè una differenza altamente significativa tra sulfaniluree e metformina. I soggetti che seguivano la sola dieta si trovavano in una posizione intermedia: in altre parole non stavano tanto bene senza dover scegliere il farmaco e questo ci ha reso convinti che occorreva, per così dire, mettere ordine nella mente.

Il meccanismo d’azione della metformina

Per anni si è trattato il paziente con metformina senza sapere come questo farmaco funzionasse: è bene dire chiaramente che sappiamo soltanto da poco come questo farmaco agisce. In una revisione di Ferrannini, apparsa nel 2014, si sottolinea che il punto importante è che la metformina sopprime la gluconeogenesi epatica, e questo ovviamente è il più grande effetto terapeutico nei confronti dell'insulino-resistenza (3). Però, grazie al nostro studio e a tutto il numero dei lavori che sono stati condotti o per sostenerlo o per rafforzarlo, è stato dimostrato in maniera chiara – come riportato in un’altra recente review del 2015 (4) - che la metformina stimola il rilascio di GLP-1 nelle cellule L dell'intestino e anche l'espressione dei recettori del GLP-1 a livello pancreatico. Questo determina una liberazione di insulina che è colecistochinino-mediata. Pertanto è chiaro che l’efficacia della metformina è anche mediata da un’azione del GLP-1. Inoltre si è rilevata un’azione diretta sui mitocondri che dimostra come attraverso l'intervento sugli inflammosomi si ha una diminuzione degli effetti infiammatori.

Le preparazioni di metformina a rilascio prolungato
Di effettivamente nuovo in campo terapeutico ci sono le preparazioni di metformina a rilascio prolungato. Per capire qual è il senso di queste preparazioni occorre ricordare che nel lume intestinale c'è una captazione derivante da un flusso paracellulare. L'entità di metformina che passa nel sangue è direttamente proporzionale a quanto tempo permane la metformina all'interno del lume intestinale, quindi una preparazione che mantiene la metformina nel lume intestinale per più tempo determina il meccanismo d'azione desiderato. Questo è stato ottenuto con una formulazione farmaceutica molto originale costituita da una capsula esterna senza principio attivo con all'interno dei granuli contenenti metformina - chiamata “gel shield preparation” - che rilascia metformina progressivamente nel lume intestinale, consentendo una presenza del farmaco nel lume stesso molto prolungata (Fig.4).


Figura 4 – Struttura di una capsula di metformina a rilascio prolungato

In una nostra revisione del 2014 (5) sono stati riportati tutti i lavori pubblicati sulla farmacocinetica della metformina a lento rilascio o ‘extended release’ (ER) e di quella a rilascio immediato o ‘immediate release’ (IR), in cui si evidenzia la durata dell'efficacia farmaceutica dell’ER (12 ore) rispetto all’IR (6 ore): questo è un motivo per cui non condividiamo quelle combinazioni di metformina con altri farmaci che si assumono alla mattina e alla sera perché chi prende questo tipo di trattamento a metà giornata è senza metformina attiva in circolo (Tab.1).



Tabella 1 – Confronto tra metformina a lento rilascio (ER) e a rilascio immediato (IR).
(Riferimento bibliografico 5).


La concentrazione plasmatica massima è di 7 ore per l’ER e di 3 ore per l’IR e quindi, anche se è indicata come posologia per l’ER la somministrazione di una volta al giorno, a nostro avviso, sulla base di studi di farmacocinetica, l’assunzione dovrebbe essere di due volte al giorno per l'ER dato che 7 ore è un periodo lungo, si arriva a 12 ore a metà giornata e quindi, assumendo il farmaco al mattino e alla sera, si mantiene costante la dose di metformina.

Tra i molti studi che sono stati effettuati ci concentriamo su questo, pubblicato su “Diabetes Care” nel 2016 (6). Nel grafico riportato in figura 5 è illustrata una sola dose assunta alla sera. Focalizzandosi sulla dose da 2.000 mg, che somministrata tutta insieme è abbastanza importante, si vede peraltro che alla fine, dopo 16 ore c’è ben poco. Invece se prepariamo la dose divisa in due frazioni, una alla mattina e una alla sera, si nota che il profilo è più continuo nelle 24 ore e quindi riusciamo a coprire tutto l'arco della giornata. Il fatto che ci sia un picco meno alto di metformina ulteriormente migliora la possibilità di ridurre gli effetti indesiderati della metformina nel tratto gastrointestinale. Tali effetti sono presenti in una percentuale abbastanza significativa nelle persone che prendono metformina IR e quasi nulla in quelle che prendono l’ER.


Figura 5 – Studio della farmacocinetica della metformina nell’arco di 24 ore, con confronto della somministrazione in diversi dosaggi, posologie e formulazioni. (Riferimento bibliografico 6).

Farmaci antidiabetici associabili alla metformina

Se ci si ponesse il quesito “quali altri farmaci antidiabetici possono essere associati alla metformina?” si dovrebbe affermare che si tratta di una domanda facile in quanto la risposta è facile: praticamente tutti quando si sceglie la metformina come farmaco di primo impiego, anche se ora ci sono delle voci che si alzano dal coro della diabetologia internazionale secondo cui gli SGLT-2 inibitori dovrebbero essere i farmaci di primo impiego vista la dimostrazione degli effetti di protezione cardiovascolare. Però tutti gli altri effetti che ha la metformina gli SGLT-2 inibitori non li hanno. Quindi si può dire che le associazioni più valide dal punto di vista della metformina sono con gli inibitori della DPP4, gli agonisti del recettore del GLP-1 e gli SGLT-2 inibitori. Data la scarsità di effetti gastrointestinali della metformina ER non è un’idea peregrina contemplare il ‘vecchio’ acarbosio che, se usato adeguatamente – ovvero se l'organismo esprime dei recettori per disaccaridi nella porzione distale dell’intestino - può avere una maggiore tollerabilità e una più evidente scarsità di effetti collaterali della metformina ER.

Effetti extra-glicemici della metformina
Tutto quanto esposto fin qui riguarda il diabete mentre quello che seguirà riguarda aspetti che non si trovano nel foglietto illustrativo della metformina cioè si parla di applicazioni che sono ‘off-label’: del resto, la mole della letteratura è tale che ci consente di dire che si può utilizzare questo farmaco tranquillamente per almeno due condizioni cliniche: l’obesità e la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS).

Il blocco sull’obesità

Il primo effetto importante è quello bloccante sull'obesità. Si potrebbe obiettare che gli studi sui diabetici obesi hanno dimostrato che la metformina non fa perdere peso. In effetti non c'è una dimostrazione di perdita di peso ipso facto con la metformina. Però quante persone diabetiche fanno un’educazione terapeutica sul loro comportamento che riguarda l'alimentazione e l'attività fisica? Qui ci si limita a dire che all'interno del Diabetes Prevention Program Outcomes Study – in cui si faceva un paragone tra due gruppi in termini di entità dell'aderenza alla terapia non farmacologica – tra quanti erano più aderenti la somministrazione di metformina determinava una perdita di peso molto più intensa (7). Con questo non si vuol dire che nel grande obeso con 50 di BMI si possa usare la metformina come farmaco che fa ridurre il peso. Però, se ci sono soggetti con sovrappeso anche ‘ardito’ ma che sono molto aderenti alle indicazioni del medico nello svolgere attività fisica e a ridurre l’alimentazione, personalmente prescrivo tranquillamente la metformina precisando che si tratta di un uso off-label.

La sindrome dell’ovaio policistico

Un ultimo aspetto estremamente rilevante è l'uso della metformina nella PCOS. Riguardo questa sindrome il numero dei lavori sull'uso della metformina è protagonista e si registra il maggiore consenso che questo farmaco possa essere efficace ai fini del trattamento.

L'insulina, quando è elevata, va a influenzare la teca dell'ovaio, soprattutto agendo sul citocromo P450c17. Quindi, attraverso questa interazione, aumenta la steroidogenesi che è sinergica con LH/FSH, aumenta lo stimolo della 17-alfa-perossidasi e promuove la crescita ovarica e la formazione di cisti. Il mio gruppo ha pubblicato una review su questo argomento nel quale si possono trovare tutti lavori che descrivono questi aspetti (8). Tornando al discorso dell'insulino-resistenza gran parte dell’azione sulla teca ovarica è proprio quella che sfugge all'azione del substrato del recettore insulinico e cioè a quella parte dell'azione dell'insulina che stimola l'angiogenesi, quindi l'interazione sull'ovaio. Pertanto, se si somministra metformina, si abbassa l'insulina perché l'effetto importante è quello di ridurre i livelli di insulinemia basale e dopo stimolo (perché ci sono anche giovani donne che se assumono un gelato a metà pomeriggio e fanno una curva da carico possono avere stimolazioni di insulina pari a quella di un OGTT).

Riassumendo, l'effetto della metformina sull’ovaio è il seguente (9): diminuisce l'eccesso di insulina, quindi aumenta la PCOS-serin-chinasi e diminuisce il P450c17. Nella granulosa c'è un aumento della produzione dell’LH oltre ad altri effetti anche su altri citocromi. Poi vi è l’azione diretta sull’ovaio e sulla teca, sempre diminuendo il CYP17, e sulla granulosa tramite l'aumento della MP-chinasi. Questo dà un’attenuazione dell'eccesso di androgeni, una restaurazione dell'ovulazione e un aumento della fertilità (Fig. 6).


Figura 6 – Effetto della metformina sull’ovaio e azione terapeutica sulla sindrome dell’ovaio policistico. (Riferimento bibliografico 9)

Resta da specificare a chi è indicato dare la metformina da sola nella terapia della PCOS: in giovani donne che non siano obese o anche che non siano in sovrappeso verso l'obesità e che magari abbiano un iperinsulinismo o l’acne al volto e soprattutto che non cerchino la fertilità nel breve o medio termine. Questo perché l'effetto della metformina sull’ovaio richiede, secondo la mia esperienza, almeno un anno o un anno e mezzo di terapia, con il riscontro ecografico di scomparsa delle cisti e la comprovata risposta alla terapia. Pertanto, escludendo i casi di richieste non adeguate, in questo tipo di pazienti prima di fare altri tentativi – spiegando che si tratta di un impiego off-label – si può prescrivere la metformina. Utilizzando la ER si vedono tornare le mestruazioni dopo tre mesi mentre con l’IR ci volevano almeno quattro-cinque mesi.

Bibliografia:
1)    Mannucci E, Ognibene A, Cremasco F, et al. Effect of metformin on glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and leptin levels in obese nondiabetic subjects. Diabetes Care, 2001;24(3):489-94.
2)    Pala L, Monami M, Lamanna C, et al. Failure to metformin and insulin secretagogue monotherapy: an observational cohort study. Acta Diabetol, 2010;47 Suppl 1:7-11.
3)    Ferrannini E. The target of metformin in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2014;371(16):1547-8.
4)    Hur KY, Lee MS. New mechanisms of metformin action: Focusing on mitochondria and the gut. J Diabetes Investig, 2015;6(6):600-9.
5)    Pala L, Rotella CM. The “slower” the better. J Endocrinol Invest, 2014;37(5):497-8.
6)    Buse JB, DeFronzo RA, Rosenstock J, et al. The Primary Glucose-Lowering Effect of Metformin Resides in the Gut, Not the Circulation: Results From Short-term Pharmacokinetic and 12-Week Dose-Ranging Studies. Diabetes Care, 2016;39(2):198-205.
7)    Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term safety, tolerability, and weight loss associated with metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care, 2012;35(4):731-7.
8)    Pala L, Barbaro V, Dicembrini I, et al. The therapy of insulin resistance in other diseases besides type 2 diabetes. Eat Weight Disord, 2014;19(3):275-83.
9)    Diamanti-Kandarakis E, Christakou CD, Kandaraki E, et al. Metformin: an old medication of new fashion: evolving new molecular mechanisms and clinical implications in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol, 2010;162(2):193-212.