Nel contesto delle nuove strategie farmacologiche contro obesità e diabete tipo 2, i dati presentati all’American Diabetes Association Scientific Sessions 2025 hanno evidenziato i risultati di maridebart cafraglutide, meglio noto come MariTide, un innovativo farmaco sperimentale capace di agire simultaneamente come agonista del recettore GLP-1 e antagonista del recettore GIP. Il suo meccanismo duale consente di ridurre l’appetito, migliorare la secrezione insulinica glucosio-dipendente e modulare il metabolismo lipidico, interferendo selettivamente sui meccanismi endocrini che favoriscono l’aumento di peso.

Grazie a una lunga emivita, il farmaco è studiato per un’unica somministrazione sottocutanea mensile. La sua potenziale versatilità lo rende particolarmente interessante nel trattamento cronico sia di pazienti obesi che di soggetti con diabete tipo 2 e complicanze metaboliche associate.

Efficacia sul peso corporeo e composizione corporea in pazienti senza diabete
Il trial di fase 2 ha coinvolto 592 adulti con obesità o sovrappeso associato ad almeno una comorbidità correlata, suddivisi in due coorti: soggetti con e senza diabete tipo 2. Tra i 465 pazienti obesi senza diabete (età media 47,9 anni; BMI medio 37,9 kg/m²), maridebart cafraglutide ha dimostrato una significativa riduzione del peso corporeo a un anno. Nel trattamento policy estimand, la riduzione variava dal –12,3% al –16,2%, contro un modesto –2,5% osservato nel gruppo placebo. Utilizzando l’efficacy estimand — che considera i risultati ipotizzando l’aderenza completa al trattamento — la perdita ponderale risultava ancora maggiore, oscillando dal –16,3% al –19,9%.

Parallelamente, il farmaco ha ridotto significativamente la massa grassa totale (dal –26,2% al –36,8%), mentre la massa magra ha mostrato un calo più contenuto (–8,6% fino a –11,6%).
Ania M. Jastreboff, endocrinologa alla Yale University e direttrice dello Yale Obesity Research Center, ha sottolineato come il calo ponderale non fosse ancora stabilizzato a un anno, indicando un potenziale beneficio prolungato nel tempo.

Efficacia in soggetti con obesità e diabete tipo 2
Nel sottogruppo di 127 adulti obesi con diabete tipo 2 (età media 55,1 anni; BMI medio 36,5 kg/m²), maridebart cafraglutide ha prodotto una riduzione del peso corporeo variabile dall’–8,4% al –12,3% nel trattamento policy estimand e dal –12,1% al –17% nell’efficacy estimand, contro –1,7% e –1,4% rispettivamente nel gruppo placebo.

Significativo anche il miglioramento del controllo glicemico: l’HbA1c si è ridotta di –1,9% fino a –2,2%, rispetto a un incremento di 0,1% osservato nel gruppo di controllo. Anche in questa coorte si è registrata una riduzione rilevante della massa grassa (–17,4% fino a –33,7%) con un impatto più contenuto sulla massa magra (–6,8% fino a –9,6%).

Secondo Jastreboff, l’entità del calo ponderale ottenuta nei soggetti diabetici, notoriamente meno responsivi ai farmaci antiobesità, è da considerarsi incoraggiante, soprattutto nei pazienti trattati con il dosaggio massimo di 420 mg.

Gestione degli eventi avversi gastrointestinali
Il profilo di sicurezza di maridebart cafraglutide è risultato coerente con quello atteso per farmaci incretinici a lunga durata d’azione. Oltre il 90% dei pazienti ha riportato almeno un evento avverso, principalmente di tipo gastrointestinale (nausea, vomito e diarrea), perlopiù di grado lieve o moderato. La frequenza di tali eventi risultava maggiore nei soggetti che non avevano ricevuto titolazione della dose, suggerendo che un approccio graduale possa migliorarne la tollerabilità.

A questo proposito, sono stati presentati anche i risultati di uno studio di fase 1 di farmacocinetica e tollerabilità, condotto su 121 adulti, che ha confermato come un’escalation progressiva da 21 mg a 70 mg riduca l’incidenza di eventi gastrointestinali nelle prime settimane. Donna H. Ryan, endocrinologa al Pennington Biomedical Research Center, ha commentato che il picco plasmatico precoce osservato con alte dosi iniziali sembrerebbe essere il principale responsabile degli effetti collaterali, indicando che un’escalation più prudente potrebbe migliorarne la tollerabilità.

Prospettive future e sviluppo clinico
Sulla base dei dati di efficacia e sicurezza della fase 2, maridebart cafraglutide proseguirà lo sviluppo clinico in una fase 3, che prevede una titolazione iniziale a 21 mg, con incrementi a 35 mg dopo 2 settimane e a 70 mg dopo 4 settimane, per poi randomizzare i pazienti a differenti dosaggi target a 8 settimane.

Ryan ha evidenziato come la lunga emivita del farmaco consenta non solo un dosaggio mensile, ma potenzialmente anche intervalli più estesi. Un aspetto che, se confermato, potrebbe rappresentare un vantaggio per la gestione a lungo termine dell’obesità, migliorando l’aderenza e semplificando i piani terapeutici.

Bibliografia
Jastreboff AM, et al. Once-Monthly Maridebart Cafraglutide for the Treatment of Obesity — A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2025 June 23. doi:10.1056/NEJMoa2504214. leggi

Ryan DH et al. Pharmacokinetics and Tolerability of Maridebart Cafraglutide: A Low-Dose Initiation Study. Presentato a: ADA 2025; Chicago, 23-26 giugno 2025.

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