Diabete - Endocrinologia

Nei diabetici tutti i GLP-1 agonisti riducono sia il rischio cardiovascolare che renale

Uno studio aggregato che ha valutato i trial su otto agonisti del recettore GLP-1 ha mostrato che tutte le molecole riducono il rischio per un endpoint combinato di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), indipendentemente dall'omologia strutturale con il GLP-1 umano, nonché il rischio dei singoli componenti cardiovascolari. Sono i risultati di una metanalisi pubblicata su The Lancet Diabetes & Endocrinology.

Uno studio aggregato che ha valutato i trial su otto agonisti del recettore GLP-1 ha mostrato che tutte le molecole riducono il rischio per un endpoint combinato di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), indipendentemente dall'omologia strutturale con il GLP-1 umano, nonché il rischio dei singoli componenti cardiovascolari. Sono i risultati di una metanalisi pubblicata su The Lancet Diabetes & Endocrinology.

Nella revisione sistematica e metanalisi di otto studi sugli esiti cardiovascolari che hanno valutato l’effetto di lixisenatide, liraglutide, semaglutide iniettabile, exenatide, albiglutide, dulaglutide, semaglutide orale ed efpeglenatide, i ricercatori hanno anche scoperto i GLP-1 agonisti basati su quello umano o su exendina-4 riducono il rischio di mortalità per tutte le cause, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e un esito renale composito di sviluppo di macroalbuminuria di nuova insorgenza, diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata o aumento della creatinina, terapia sostitutiva renale o morte renale.

L’exendina-4 è un peptide isolato dalla saliva del Gila Monster (Heloderma suspectum), una lucertola velenosa del sud dell’Arizona. Questa molecola ha un’omologia della sequenza amminoacidica pari al 50% del GLP-1 umano ma è resistente alla degradazione da parte dell’enzima DPP-4, garantendo un’emivita di 3,5–4,0 ore con concentrazioni ematiche che rimangono nel range farmacologico per circa 6 ore.

«L'aggiunta dei dati del trial AMPLITUDE-O (efpeglenatide) ha affinato le evidenze dei benefici cardiovascolari, mostrando in particolare una riduzione dei ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca e suggerendo che i composti basati su exendina-4 riducono i rischi tanto quanto gli agonisti del recettore GLP-1 omologhi di quello umano» hanno scritto il rimo autore Naveed Sattar, professore di medicina metabolica presso l'Università di Glasgow nel Regno Unito, e colleghi. «Inoltre quando abbiamo ripetuto la metanalisi escludendo ELIXA, lo studio condotto con un agonista del recettore GLP-1 a breve durata d'azione in pazienti con sindrome coronarica acuta, anche il peggioramento della funzione renale, basato principalmente sul cambiamento di eGFR, è stato migliorato».

Revisione sistematica e metanalisi
Il team di ricerca ha analizzato i dati di otto studi randomizzati e controllati con placebo comprendenti circa 60mila partecipanti che hanno testato agonisti del recettore GLP-1 iniettabili o orali su pazienti adulti con diabete di tipo 2, incluso il recente trial AMPLITUDE-O.

Hanno utilizzato un modello a effetti casuali per stimare i rapporti di rischio complessivi per gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) e per i singoli componenti, ossia mortalità per tutte le cause, ricovero per insufficienza cardiaca, esito renale composito di sviluppo di macroalbuminuria, raddoppio della creatinina sierica o almeno il 40% di diminuzione dell'eGFR, terapia sostitutiva renale o decesso per malattia renale, peggioramento della funzione renale e probabilità di necessitare della sala operatoria per i principali risultati di sicurezza.

I ricercatori hanno anche esaminato i principali eventi avversi cardiovascolari nei sottogruppi di pazienti sulla base dell’incidenza di quelli riscontrati nei gruppi placebo, presenza o assenza di malattia cardiovascolare, livello di emoglobina glicata (HbA1c), durata dello studio, intervallo di dosaggio del trattamento, omologia strutturale con il GLP-1 umano o con l’exendina-4, indice di massa corporea (BMI), età ed eGFR.

Meno eventi MACE e renali per tutti i GLP-1 agonisti
Complessivamente, gli agonisti del recettore GLP-1 hanno ridotto gli eventi avversi cardiovascolari maggiori del 14% (HR = 0,86) senza alcuna eterogeneità significativa tra l'omologia strutturale con l'agonista del recettore GLP-1 o gli altri sottogruppi esaminati.

Gli agonisti del recettore GLP-1 hanno ridotto la mortalità per tutte le cause del 12% (HR = 0,88), l'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca dell'11% (HR = 0,89) e l’esito renale composito del 21% (HR = 0,79), senza aumento del rischio di ipoglicemia grave, retinopatia o effetti avversi pancreatici.

Nelle analisi di sensibilità, dopo avere escluso l'unico studio ristretto ai pazienti con una sindrome coronarica acuta (ELIXA, lixisenatide), tutti i benefici sono aumentati in misura marginale, incluso l'esito del peggioramento della funzione renale, in base al cambiamento di eGFR (HR = 0,82).

«I risultati rafforzano ulteriormente l'evidenza che gli agonisti del recettore GLP-1 riducono i principali eventi avversi cardiovascolari e ogni singolo componente. È anche importante sottolineare che il beneficio delle molecole a iniezione settimanale si è dimostrato sovrapponibile a quello dei farmaci da iniettare quotidianamente» hanno fatto presente gli autori. «Inoltre i dati dello studio AMPLITUDE-O hanno migliorato la certezza sull'effetto degli agonisti del recettore GLP-1 sul ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca, che nella metanalisi risulta ridotto dell’11%. Infine questi nuovi risultati mostrano in modo convincente che i principali benefici sugli eventi avversi cardiovascolari sono indipendenti dalla base strutturale dell'analogo del recettore GLP-1, attenuando i timori che gli agonisti basati su exendina-4 siano meno efficaci degli omologhi del GLP-1 umano.

Bibliografia

Sattar N et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021.

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