Obesi e diabetici pił suscettibili alle infezioni, i neutrofili potrebbero essere la chiave

Una maggiore probabilitą di contrarre malattie infettive nelle persone che soffrono di obesitą e diabete di tipo 2 sembrerebbero legate a una ridotta attivitą e una maggiore mortalitą di alcune cellule del sistema immunitario. Sono le conclusioni dei ricercatori dell'Istituto di Scienze Biomediche dell'Universitą di San Paolo, pubblicate sulla rivista Scientific Reports.

Una maggiore probabilità di contrarre malattie infettive nelle persone che soffrono di obesità e diabete di tipo 2 sembrerebbero legate a una ridotta attività e una maggiore mortalità di alcune cellule del sistema immunitario. Sono le conclusioni dei ricercatori dell'Istituto di Scienze Biomediche dell'Università di San Paolo, pubblicate sulla rivista Scientific Reports.

«Questa ricerca è molto importante perché mostra che le condizioni alla base dell'insulino-resistenza, quelle che definiamo sindrome metabolica, sono associate a una maggiore alterazione dei neutrofili, fatto che potrebbe spiegare la suscettibilità ai processi infettivi delle persone obese e dei diabetici», ha detto Rui Curi, che in precedenza aveva guidato il laboratorio in cui è stata effettuata la ricerca.

Tatagiba Kuwabara, primo autore dello studio, ha ricordato che il meccanismo che rende le persone obese e gli individui diabetici più vulnerabili a gravi malattie infettive è sempre stato poco compreso. «Abbiamo trovato la risposta indagando su cosa succede nei neutrofili al recettore toll-like TLR4 quando riconosce una tossina presente sulla membrana dei microrganismi patogeni».

I recettori toll-like
Sono una famiglia di proteine che giocano un ruolo chiave nella difesa dell'organismo, in particolare nell'immunità innata. Una volta che un patogeno ha fatto breccia nelle barriere anatomiche dell'ospite (come la cute o la mucosa intestinale), viene è riconosciuto grazie ai recettori toll-like (TLR), che attivano le risposte immunitarie delle cellule sentinella. L'alterata attivazione del TLR4 è un meccanismo che può indebolire la capacità delle cellule immunitarie di combattere gli organismi patogeni.

«TLR4 è un recettore che si trova nella membrana esterna della maggior parte delle cellule nell'organismo, ma il suo ruolo principale si svolge nelle cellule immunitarie. Quando entra in contatto con agenti patogeni invasori, innesca la risposta immunitaria dell'organismo», ha detto Kuwabara.

In presenza di batteri gram-negativi, in particolare quando rileva una endotossina chiamata lipopolisaccaride (LPS) nella membrana batterica esterna, il TLR4 si attiva e stimola la produzione di più sostanze infiammatorie per combattere gli agenti patogeni invasori.

I batteri gram-negativi sono tra le principali cause di gravi malattie infettive come la clamidia, la brucellosi, la salmonellosi, la meningite, il colera, la sifilide e la peste bubbonica.

Due modelli sperimentali, per diabete e obesità
Per comprendere il meccanismo di attivazione del TLR4 nelle persone obese e nei diabetici, i ricercatori hanno utilizzato due diversi modelli sperimentali che impiegavano ratti Goto-Kakizaki (GK) e Wistar.

Il ratto GK è una sottospecie Wistar sviluppata in Giappone negli anni '70 per lo studio del diabete. Mostra spontaneamente tutti i sintomi classici del diabete di tipo 2, come l'insulino-resistenza, l'iperglicemia a digiuno, l'iperinsulinemia e l'aumento dei livelli ematici di trigliceridi e colesterolo.

Il secondo modello utilizzato nello studio riguardava i ratti Wistar, uno dei ceppi più comunemente usati negli studi scientifici. In questo caso sono stati alimentati con una dieta ricca di grassi (60% di calorie da grassi) o una dieta di controllo per otto settimane, al termine delle quali mostravano obesità, accumulo di grasso nel fegato, intolleranza al glucosio, insulino-resistenza e infiammazione.

Per valutare la risposta dei neutrofili al lipopolisaccaride, una soluzione contenente LPS è stata instillata direttamente nelle vie aree tramite una cannula inserita nella trachea in entrambi i modelli murini.
Dopo sei ore è stato effettuato un prelievo di sangue e un lavaggio broncoalveolare per raccogliere i neutrofili dall'ambiente infiammatorio. Sono stati contati i neutrofili isolati dal lavaggio, sono stati misurati i volumi di citochine e chemochine ed è stata valutata l'attività della mieloperossidasi (MPO), un enzima utilizzato come marcatore dei neutrofili.

Meno neutrofili e con mortalità più alta
I ricercatori hanno scoperto che l'instillazione intratracheale di LPS favoriva la migrazione dei neutrofili nei polmoni, ma nei ratti obesi e nei ratti GK il loro numero era minore rispetto al gruppo di controllo, oltre a mostrare una ridotta attività della mieloperossidasi e una minore produzione di citochine proinfiammatorie rispetto al gruppo di controllo.

«Dopo stimolazione con LPS, abbiamo osservato una minore vitalità nei neutrofili raccolti dai ratti GK. Rispetto al gruppo di controllo, i neutrofili mostravano una mortalità più alta, in termini di perdita di integrità della membrana cellulare e di aumento dei livelli di caspasi-3, una proteina che svolge un ruolo chiave nella morte delle cellule», ha spiegato Kuwabara.

«Per quanto riguarda i ratti obesi, abbiamo osservato che i loro neutrofili erano più sensibili alla morte cellulare quando ancora circolavano nel sangue e quindi prima di migrare verso i polmoni per combattere l'infiammazione indotta da LPS» ha aggiunto.

I dati hanno mostrato che la risposta dei neutrofili a LPS in entrambi i modelli era compromessa, ha aggiunto Kuwabara. In altre parole, erano tolleranti a LPS. «Questa tolleranza può spiegare il più alto tasso di mortalità nei pazienti obesi e negli individui diabetici a causa di un'infezione batterica», ha concluso.

Una scoperta che va approfondita
Secondo Curi, lo studio è importante perché è riuscito a dimostrare che, sia nei ratti obesi che in quelli diabetici, nel più marcato processo infiammatorio erano coinvolti i neutrofili. «Quando i loro neutrofili entrano in contatto con i batteri, non sono in grado di rispondere in modo efficace: è così che prende avvio il processo infettivo», ha affermato.

«Ora conosciamo la ragione biochimica per cui le persone obese e gli individui diabetici hanno maggiori probabilità di sviluppare malattie. Servono ulteriori ricerche per comprendere come mai il TLR4 nei neutrofili non viene attivato», ha aggiunto.

Bibliografia

Kuwabara WMT et al. Obesity and Type 2 Diabetes mellitus induce lipopolysaccharide tolerance in rat neutrophils. Scientific Reportsvolume 8, Article number: 17534 (2018)

leggi