Diabete - Endocrinologia

Obesitą infantile, rischio maggiore con metformina in gravidanza

Contrariamente alle aspettative, i bambini esposti a metformina durante la gravidanza, all'etą di 4 anni possono avere un peso medio superiore ai bambini non esposti e, gią a partire dai 6 mesi di etą, hanno pił del doppio delle probabilitą di essere sovrappeso o obesi. Sono i risultati di uno studio pubblicato il 27 febbraio sul Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.

Contrariamente alle aspettative, i bambini esposti a metformina durante la gravidanza, all’età di 4 anni possono avere un peso medio superiore ai bambini non esposti e, già a partire dai 6 mesi di età, hanno più del doppio delle probabilità di essere sovrappeso o obesi. Sono i risultati di uno studio pubblicato il 27 febbraio sul Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.

Nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), diabete gestazionale, diabete di tipo 2 o obesità, l’antidiabetico metformina è sempre più prescritto durante la gravidanza, supportato da studi che indicano che il farmaco riduce il rischio di complicanze legate alla PCOS.

Sebbene sia noto che la metformina attraversi la placenta, l'impatto a lungo termine dell’esposizione intrauterina sulla progenie rimane poco chiaro, considerati i risultati contraddittori emersi da precedenti indagini.

«I risultati sono stati sorprendenti, dal momento che le limitate ricerche in questo campo avevano suggerito un effetto protettivo della metformina sulla salute metabolica dei bambini», ha affermato in un comunicato stampa della Endocrine Society l'autore principale dello studio, Liv Guro Engen Hanem, dell'Università norvegese della Scienza e della Tecnologia di Trondheim.

«Pochi studi hanno esaminato la salute a lungo termine dei bambini nati da donne con PCOS che hanno assunto metformina. I nostri risultati indicano che sono necessarie ulteriori ricerche per determinarne gli effetti sui bambini che sono stati esposti al farmaco nell'utero», ha aggiunto.

Una ipotesi non confermata dai risultati
Partendo dall’ipotesi che la prole esposta a metformina durante la gravidanza dovrebbe avere meno probabilità di essere sovrappeso o obesa rispetto ai controlli, i ricercatori hanno condotto uno studio di follow-up di due precedenti studi randomizzati, in doppio cieco e controllati verso placebo.

In uno primo studio, 40 donne di età compresa tra 18 e 40 anni con PCOS sono state randomizzate a metformina 1700 mg/die o placebo. Un secondo studio ha coinvolto 257 donne con PCOS e 274 gravidanze randomizzate a metformina 2000 mg/die o placebo.

Al momento dell’arruolamento, a tutte le donne era stato consigliato di assumere folati 0,8 mg/die e una compressa multivitaminica al giorno per tutta la gravidanza, per contrastare il possibile impatto della metformina sui livelli di folati e vitamina B.

Nell'attuale analisi, dei 292 bambini dei due studi, 182 hanno preso parte al follow-up. Gli endpoint primari erano altezza, peso, indice di massa corporea (BMI) e sovrappeso/obesità a 4 anni di età, per i quali erano disponibili i dati completi di 161 bambini, e circonferenza della testa a 1 anno, per i quali erano disponibili i dati completi di 154 bambini.

Un peso maggiore all’età di 4 anni
Non era presente alcuna differenza significativa nel peso alla nascita tra i bambini esposti vs non esposti a metformina, ma tra i 6 mesi e i 4 anni è diventato evidente che quelli esposti a metformina erano significativamente più pesanti (p=0,015).

All’età di 4 anni, il gruppo metformina aveva un punteggio z di peso significativamente più alto (differenza nelle medie 0,38; p= 0,017) e dall’età di 6 mesi era evidente un punteggio z del BMI più alto (differenza nelle medie 0,45; p= 0,010) rispetto al gruppo placebo. La metformina non ha avuto invece un impatto significativo sul punteggio z dell'altezza rispetto al placebo a 4 anni di età (differenza nelle medie 0,07; p=0,651).

Come conseguenza, c’erano più bambini in sovrappeso/obesi di età superiore ai 4 anni nel gruppo metformina (26; 32%) rispetto al gruppo placebo (14; 18%) (HR, 2,17; p=0,038).

Non è stato osservato alcun effetto della metformina sulla circonferenza della testa a 1 anno di età, e i risultati non sono stati modificati prendendo in considerazione il genere o il BMI materno prima della gravidanza.

Meccanismi da chiarire con ulteriori indagini
Nonostante l'analisi rappresenti il più ampio studio di follow-up dell'esposizione alla metformina in utero fino a oggi, gli autori riconoscono che i risultati potrebbero non essere applicabili alle madri senza PCOS, e il basso tasso di partecipazione potrebbe rappresentare una potenziale limitazione.

Tuttavia ipotizzano che la metformina possa aumentare il peso della prole attraverso due meccanismi primari: una serie alterazioni metaboliche materne che influenzano l'ambiente intrauterino, e un effetto diretto della metformina sulla prole, forse attraverso l'inibizione della catena respiratoria dei mitocondri.

Gli autori riconoscono che le implicazioni cliniche dei risultati «non sono note, quindi la composizione corporea e la salute metabolica di questi bambini dovrebbero essere oggetto di ulteriori indagini».
«Fino a quando non avremo dati più solidi sui possibili effetti benefici dell'uso di metformina durante la gravidanza, dovrebbe essere usata solo in studi randomizzati controllati che prevedono un follow-up dei bambini a lungo termine», concludono.


Engen Hanem LG et al. Metformin use in PCOS pregnancies increases the risk of offspring overweight at 4 years of age; follow-up of two RCTs. J Clin Endocrinol Metab. Published online February 27, 2018.

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